奚氏软坚清脉颗粒对急性冠脉综合征病人颈动脉斑块易损性的影响

陶晓瑜，乔 亮，黄渺苗，崔 燕

急性冠脉综合征因其高发病率和高死亡率是目前的医学难题之一。动脉粥样硬化斑块作为其发病的病理基础，斑块易损性增加、脱落，最终导致血栓形成，是急性心血管事件发生的主要过程。有研究证实，动脉粥样硬化斑块的形成发展过程中，“炎症-损伤-反应学说”是其中主流的学说之一[1]。中医学家发现中医病机“痰浊内蕴、瘀毒阻络”与动脉硬化关系密切，同时发现“痰浊、瘀毒”病机与“炎症学说、损伤-反应学说”有相近点。奚氏软坚清脉颗粒具有清热解毒、化痰逐瘀功效，可能对动脉易损斑块有治疗作用。本研究通过观察奚氏软坚清脉颗粒对急性冠脉综合征病人颈动脉易损斑块的影响，探讨中医药在临床急性心血管事件中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选自2015年12月—2018年1月我院心内科门诊就诊和住院病人116例，其中5例因不良反应退出研究，7例在随访过程中因不明原因失访而被动退出研究，最终有效病例为104例。按随机数字表法分为药物组与对照组。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 急性冠脉综合征符合中华医学会心血管病学会制定的《2012非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断与治疗指南》的诊断标准[2]和中国医师协会急诊医师分会制定的《急性综合征临床实践指南(2015)》[3]并经冠状动脉造影(或冠状动脉CT血管造影)证实心脏左前降支、回旋支和(或)右冠状动脉，至少一支动脉血管管腔直径狭窄程度≥50%；年龄50～85岁；符合《中医临床诊疗术语证候部分》(1997发布)[4]及中医内科学[5]制定的西医、中医及证候诊断标准；通过彩色多普勒超声诊断仪测量颈动脉内膜中层厚度，内膜中层厚度≥1.2 mm；病人同意参加临床试验及配合按期随访，临床资料及随访资料完整，并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 年龄不符合和(或)中医证候复杂、不符合纳入诊断标准病人；合并急性左心衰竭、心脏瓣膜病及心肌病等；严重肝肾功能不全、急性细菌、病毒感染性疾病病人；肿瘤、风湿、结缔组织病病史、或滥用治疗药物、精神障碍、过敏病史病人；合并妊娠、周围血管疾病、急性肾衰竭、发热等其他可能影响研究结果的疾病。

1.3 研究方法 对照组根据《急性冠脉综合征诊断及治疗指南》《急性冠脉综合征临床实践指南》[2-3]采用常规抗血小板聚集(阿司匹林100 mg，德国拜耳公司生产，规格：每片100 mg)、稳定斑块(瑞舒伐他汀10 mg，阿斯利康制药有限公司生产，规格：每片10 mg)、降低心脏负荷抑制心室重构(富马酸比索洛尔片5 mg/2.5 mg，阿斯利康制药有限公司生产，规格：每片5 mg；培哚普利片10 mg，施维雅天津制药有限公司生产，规格：每片4 mg)等西药治疗加用安慰剂颗粒(由淀粉、焦糖等辅料组成的颗粒，外形、性味等方面与奚氏软坚清脉颗粒近似)。药物组在西医常规治疗基础上加用奚氏软坚清脉颗粒(上海练塘药业有限公司生产，规格：每袋5.5 g，批准文号：沪药制字 Z05051050)，药物组成：垂盆草、海藻、豨莶草、生蒲黄、煅牡蛎。每次1袋，每日2次口服。两组均治疗24周，随访24周。

1.4 观察指标 两组治疗前后对颈动脉易损斑块弹力性质评分(斑块性质评分根据超声弹力成像及回声强弱判定)和颈动脉内膜厚度变化(彩超采用HITACHI公司EUB8500型彩色多普勒超声诊断系统)，探头型号L12-5，探头频率5～12 MHz。实验室指标：血清炎性因子包括血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、内皮素-1(ET-1)、同型半胱氨酸(Hcy)、血尿酸(BUA)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等，分别于治疗前后清晨抽取空腹静脉血，送本院中心检验室完成。安全性指标：包括血常规、便常规、尿常规、肝肾功能等。

1.5 疗效评价标准

1.5.1 中医证候疗效评分 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]，采用积分法判定。将治疗前后主要症状包括胸痛、胸闷、气短喘促，脘痞、痰多口黏、肢体沉重等按无症状、轻、中、重4级，分别计0分、1分、2分、3分。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少30%～<70%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%；加重：临床症状、体质均有加重，证候积分无变化。

1.5.2 斑块性质评分 根据超声弹力成像及回声强弱判定。根据斑块回声由低到高，弹力成像时由绿色(黄绿色)转变为蓝绿相间甚至为蓝色为主，将斑块性质分别记为4分、3分、2分、1分。

1.6 随访方法 所有入组病人均进行24周随访，截止日期为2018年7月31日。采取复诊或电话方式进行随访，统计病人临床症状变化。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较(见表1)

2.2 两组治疗前后颈动脉内膜中层厚度比较 治疗后，两组颈动脉内膜中层厚度较治疗前减小(P<0.05)，且药物组颈动脉内膜中层厚度小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后颈动脉内膜中层厚度比较(±s) 单位：mm

2.3 两组颈动脉斑块性质评分比较 治疗后，两组颈动脉斑块性质评分较治疗前降低(P<0.05)，且药物组斑块性质评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后颈动脉斑块性质评分比较 单位：分

2.4 两组血清因子水平比较 治疗后，药物组血清hs-CRP、IL-6、ET-1、Hcy、BUA较对照组降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组血清因子水平比较(±s)

2.5 两组中医临床证候疗效比较(见表5)

表5 两组中医临床证候疗效比较 单位：例(%)

2.6 两组不良反应事件发生情况比较 治疗过程中，药物组3例病人服药2 d后出现轻微过敏反应，主要表现为轻度四肢皮色发红，伴有轻度瘙痒感，无明显皮肤斑疹，停药后上述症状消失，病人拒绝进一步参与课题试验观察，故予剔除。对照组2例病人服药1 d后出现轻度胃肠道不适，主要表现为恶心感明显，偶有干呕，无呕吐物；伴有轻度腹泻症状，大便不成形，日行3次，无腹痛；予停药、对症处理后病人症状逐渐消失，之后该病例因随访失败(随访资料不全)，故予剔除。两组不良反应率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

近年来，我国心血管疾病发病率处于上升趋势。有研究显示，我国每5例死亡病人中有2例是由于心血管疾病所致[7]。随着人们对急性心血管事件的不断

研究探讨，发现动脉血管粥样硬化产生易损斑块，其破裂和脱落是引发急性心血管事件的主要原因[8]。故对易损斑块的全面认识并早期诊断、干预治疗是防治急性心血管事件的任务之一。

临床已将易破裂、脱落导致血栓形成的动脉粥样硬化斑块统称为易损斑块，进而出现“易损斑块”这一概念[9]。目前关于动脉粥样硬化斑块生理病理研究发现，斑块不稳定性是受到内外因素共同作用的结果。内在因素如斑块内炎症反应、斑块内部细胞凋亡、血管内皮功能受损等相互影响，对斑块的不稳定性起关键作用[10-11]。

颈动脉易损斑块是动脉粥样硬化疾病的主要标志之一，其不稳定性是造成急性心脑血管事件发生的独立危险因素。多数颈动脉斑块病人，常无明显临床症状，故忽略其重要性，从而增加急性心脑血管事件的隐性风险。有研究证实，颈动脉斑块与心脏病病人急性死亡存在相关性[12]。颈动脉斑块的形成初期常伴有颈动脉内膜增厚，颈动脉内膜厚度可用于监测药物治疗有效性的方法之一。

临床中医发现，动脉粥样硬化疾病的产生与痰浊、血瘀、气滞等致病产物密切相关，同时对比发现“痰浊、瘀毒”与动脉硬化斑块的形成关系密切。急性心血管事件与中医内科学“胸痹”类似。本病常见主邪为痰湿凝滞络脉，见挟虚、挟风之证或见感染后多兼并湿热。中医学认为本病血脂升高，血管壁粥样斑块形成属“痰”范畴，因此以祛痰解毒清脉为治法从而达到治疗目的。奚氏软坚清脉颗粒是上海市名中医奚九一老先生所创，在我院脉管科临床以其软坚清脉、化痰解毒之效治疗下肢动脉硬化闭塞症，取得显著疗效。故本课题拟在研究该方对心血管动脉硬化方面是否有类似的治疗效果，对扩大该药的临床适用范围，增加心血管疾病的中医药治疗方法有重要意义。

本研究发现，奚氏软坚清脉颗粒联合西药常规治疗可明显降低急性冠脉综合征病人颈动脉内膜中层厚度，较单独西药治疗能有效减缓颈动脉易损斑块的形成进程。治疗前后颈动脉斑块性质评分明显改变，说明奚氏软坚清脉颗粒联合常规西药基础治疗可有效降低颈动脉易损斑块不稳定性，提示奚氏软坚清脉颗粒对易损斑块的防治可能有效。

较多学者提出动脉硬化斑块的易损性与炎症反应密切相关，故提出“炎症反应学说”这一概念，认为斑块周围的炎症反应参与介导动脉粥样硬化斑块的发生、发展过程，是影响不稳定性的重要因素之一[13]。相关研究证实，血清hs-CRP水平与易损斑块的不稳定性呈正相关，其沉积增多，激活补体形成损伤血管内膜复合物，从而影响斑块稳定性[14-16]。血管内皮功能损伤亦是动脉粥样硬化斑块不稳定性增加的主要因素之一。有研究发现，大量内皮素积聚，激发血管收缩与痉挛，导致心肌血管组织进一步损伤，从而发生血管病变[17]。相关研究结果证实，血清Hcy水平高低与颈动脉斑块大小呈正相关[18]。有研究证实，Hcy通过炎症反应加快血小板聚集，促使凝血酶功能障碍，血管内皮造成损伤，导致动脉硬化斑块稳定性下降。有研究表明，低密度脂蛋白的脂质过氧化反应可能是诱发动脉粥样硬化的关键因素之一，氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)引发炎症和免疫原反应，造成内皮功能损伤，进而影响动脉硬化斑块[19]。血BUA属于人体嘌呤代谢最终产物的一种，其在体内沉积加快尿酸盐结晶析出，在动脉血管内膜表皮沉积，造成内皮功能损伤，引发斑块内炎症反应[20]。

关于药物对易损斑块的作用机制，结合中医内科学“痰浊、瘀毒”病机与西医学 “炎症学说、损伤-反应学说”类似，本研究探讨奚氏软坚清脉颗粒对动脉硬化斑块病人血清炎性因子水平的影响。结果显示，该方能有效降低血清炎性因子水平，包括hs-CRP、IL-6、ET-1、Hcy、BUA，表明可能参与降低易损斑块内的炎症反应及调节血管内皮功能等过程，从而降低易损斑块的不稳定性。但血清LDL-C水平改变不明显，表明其可能未参与形成动脉粥样硬化的脂质代谢过程，具体作用机制需进一步研究。

现代研究证实，中医药主要通过调节脂质代谢、抑制炎性因子表达、改善血液流变、保护血管内皮功能等干预治疗动脉易损斑块[21]。奚氏软坚清脉颗粒以软坚化痰祛瘀并用，药味少，剂量大，作用强，疗效稳定。方中垂盆草具有显著抗氧化、抗炎症反应及减缓细胞衰老等作用[22]。海藻能促进病理产物和炎性渗出物吸收，并使病态组织崩溃和溶解。豨莶草具有抗炎、舒张血管、抑制血栓形成、改善微循环及调节免疫作用[23-25]。有研究发现，蒲黄内有效成分黄酮苷具有抗凝作用，同时该药可改善内皮功能及抗炎等作用[26]。现代药理研究表明，奚氏软坚清脉颗粒在抗炎、抗氧化应激、抗血小板聚集、保护内皮功能等方面具有独特的临床疗效，对颈动脉易损斑块的防治可能有效。本研究结果表明，奚氏清脉颗粒在临床中可明显改善病人中医证候(痰阻心脉型)，表明清热解毒、化痰散结治法对痰阻心脉型心血管病病人的中医临床治疗有效。

综上所述，奚氏软坚清脉颗粒可改善急性冠脉综合征病人颈动脉易损斑块性质，降低部分炎性因子水平，对颈动脉易损斑块的稳定性治疗具有良好的药物安全性。该药有助于早期干预急性血管疾病的治疗，充分发挥中医药在临床中的独特优势。