小而密低密度脂蛋白和胰岛素抵抗在类风湿关节炎合并心血管疾病中作用的研究进展

张 涵，王 鑫，郭浩然，关坤萍

类风湿关节炎是一种病因未明的自身免疫性疾病，以慢性滑膜炎症为特征，与进行性残疾、全身并发症和早期死亡相关[1]。心血管疾病是类风湿关节炎致死的主要原因[2]。动脉粥样硬化在类风湿关节炎病人中呈高发且早发趋势，慢性炎症被认为是动脉粥样硬化早期损伤的主要原因[3]。炎症作用下促炎细胞因子释放特别是白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等导致类风湿关节炎血脂异常和胰岛素抵抗增加；类风湿关节炎病人通过大量炎症介质作用于肝脏，促进其分解代谢和网状内皮功能，抑制肝内合成，加快清除脂质，从而降低类风湿关节炎病人血脂水平[4]；低密度脂蛋白(LDL)升高是动脉粥样硬化发生、发展的重要环节，类风湿关节炎血脂异常表现为降低的LDL和心血管疾病发生高风险的“LDL悖论”，其中LDL的一种亚组分小而密低密度脂蛋白(small dense low density lipoprotein，sdLDL)代表一种新出现的、与心血管疾病患病率高度相关的心血管疾病危险因素[5]；类风湿关节炎病人疾病过程中，在肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗情况下，大量富含三酰甘油(TG)的极低密度脂蛋白(VLDL)从肝脏过度产生和释放，之后转化为sdLDL颗粒[6]。

1 氧化应激与LDL在类风湿关节炎病人发生心血管疾病中的作用

风湿免疫疾病-心血管现象的确切病理生理机制目前尚不明确[7]。血脂和免疫细胞之间的相互作用被认为是类风湿关节炎病人动脉粥样硬化形成过程中动脉壁慢性炎症的驱动力，因此，一些慢性炎症疾病与心血管疾病高风险有关[8]。类风湿关节炎病人全身炎症导致脂蛋白结构变化，可能促进动脉粥样硬化发生，众多类风湿关节炎病人出现动脉粥样硬化的危险因素中，LDL升高是重要的危险因素[9]。LDL在内膜中蓄积是动脉粥样硬化启动的重要步骤，LDL水平过高对血管产生不利影响，导致动脉粥样硬化的发生发展，出现斑块破裂和血栓性血管闭合引起心血管疾病[10]。

类风湿关节炎病人血脂不同，类风湿关节炎是活动性还是未经治疗的，主要特征是血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低[11]。观察类风湿关节炎病人LDL水平发现，其改变主要以高LDL-TG为特征的代谢综合征与心血管疾病相关的全身低度炎症持续发生[12]。一项类风湿关节炎病人脂质谱与健康对照组进行比较的研究表明，活动度高的类风湿关节炎导致LDL和HDL水平降低[13]。血清LDL水平最低的类风湿关节炎病人患心血管事件风险较高，可能代表一组用于筛查和适当预防心血管疾病的病人[14]。LDL水平矛盾可能是由于类风湿关节炎病人持续炎症状态导致血清低脂蛋白水平，炎症与心血管事件独立相关，因此，脂蛋白水平在类风湿关节炎病人发生心血管疾病具有指导意义[15]。

虽然有学者认为脂质代谢与类风湿关节炎发生动脉粥样硬化无关，但脂质过氧化作用可能导致动脉粥样硬化的发生和发展，已知抗氧化维生素(如维生素A和E)可保护LDL免受氧化，类风湿关节炎表现为增加动脉粥样硬化风险[16]。一项观察氧代谢产生的氧自由基和活性氧(ROS)增加在类风湿关节炎发病机制中作用的动物实验研究显示，患类风湿关节炎大鼠脂质过氧化标志物丙二醛(MDA)升高，提示类风湿关节炎病人细胞总体脂质过氧化水平增高，抗氧化能力受损和氧化应激增加[17]。氧化应激不仅是类风湿关节炎的一个致病特征，也在类风湿关节炎病理生理中起着重要的作用[18]。蛋白质和脂质氧化及氧化剂/抗氧化剂失衡在类风湿关节炎的炎症过程中至关重要[10]。大量研究表明ROS与类风湿关节炎严重程度呈正相关。在类风湿关节炎中，ROS与炎症导致LDL氧化，而LDL通过上调趋化因子、黏附分子和糖基化终产物增加炎症反应。氧化型LDL(ox-LDL)被单核/巨噬细胞吞噬，形成在类风湿关节炎滑膜和滑膜液中发现的泡沫细胞。类风湿关节炎病人循环中ox-LDL水平升高。ox-LDL形成的泡沫细胞也是动脉粥样硬化斑块脂质核心的主要成分[19]。

2 sdLDL在类风湿关节炎发生心血管疾病中的作用

LDL亚类是在从VLDL到中间密度脂蛋白(IDL)和LDL颗粒的脱脂过程中产生的，由于其电荷、大小、密度和理化组成不同，LDL分为多个不同亚类。LDL颗粒分为两种不同表型：A型，大而浮力强的低密度脂蛋白颗粒(lb-LDL)比例更高；B型，sdLDL颗粒占主要组成部分。中国人群中，相较于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平或其他传统心血管危险因素，小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)浓度或sdLDL-C/LDL-C比值能较好地预测急性冠脉综合征风险[20]。

慢性免疫性疾病血清sdLDL水平升高[21]。既往报道sdLDL在银屑病中与冠状动脉斑块负荷独立相关[22]。慢性炎症导致小而致密sdLDL-3颗粒磷酸鞘脂圆顶发生修饰，并损害HDL，保护LDL免受氧化应激能力。这些病理生理特征与损伤程度相关，可能导致类风湿关节炎心血管疾病高风险[23]。

药物初治的早期类风湿关节炎病人sdLDL水平升高[24]。sdLDL颗粒表现为血浆停留时间延长、动脉壁渗透性增加、LDL受体频率降低、氧化敏感性增加和频率升高至动脉壁的细胞外基质成分的特点，因此，sdLDL颗粒具有升高的致动脉粥样硬化作用[25]。这种疾病早期预测指标在类风湿关节炎病人发生心血管疾病中的应用是至关重要的，sdLDL3-7亚组分具有致动脉粥样硬化特性，并与早发心血管疾病相关，其血清含量增高被一些学者认为是心血管事件的风险因素[26]。一项对慢性炎症性疾病与心血管疾病的风险研究显示，所有慢性炎症性疾病病人LDL-C组分中sdLDL含量均显著升高，如类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病(P<0.01)；男性类风湿关节炎受试者sdLDL/LDL比值高于女性类风湿关节炎受试者(P<0.05)，尽管疾病活动显著改善，但抗TNF-α和抗白细胞介素6受体(IL-6R)药物均未改变sdLDL水平[3]。

除血浆脂质外，sdLDL水平升高在早期类风湿关节炎药物依赖病人中较常见。sdLDL可能诱导纤溶酶原激活物抑制剂1刺激，加速血栓素A2合成[27]。然而，这些发现是否影响动脉粥样硬化的形成和受试者的临床终点有待今后前瞻性研究确定。

3 胰岛素抵抗对类风湿关节炎病人长期病程中动脉粥样硬化进展的影响

持续性炎症导致脂肪因子分泌改变并促进长病程类风湿关节炎病人发生胰岛素抵抗[13]。类风湿关节炎主要促进循环和局部存在免疫介质，如细胞因子TNF-α、IL-6和白细胞介素1β(IL-1β)，血清TNF-α、TNF-β和IL-6升高与类风湿关节炎病人胰岛素抵抗风险增加有关[28]。类风湿关节炎病人IL-6和TNF-α是动脉粥样斑块出现易损性和继续发展的关键，类风湿关节炎由于炎症细胞因子水平较高易发生心血管疾病[7]。炎症可能是类风湿关节炎病人胰岛素抵抗与动脉粥样硬化的机制，但目前仍未明确。

类风湿关节炎病人代谢综合征总患病率为30.65%。代谢综合征代表一组心血管疾病风险因素，这些因素包括肥胖和内脏肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压导致心血管疾病死亡[29-30]。循环胰岛素样生长因子(IGF)结合蛋白-2(IGFBP-2)水平降低与胰岛素抵抗和脂蛋白-血脂谱异常相关。血浆载脂蛋白B(ApoB)和LDL变化主要受IGFBP-2水平影响，低IGFBP-2水平受试者表现出与代谢综合征相关的代谢改变风险增加[31]。一项接受利拉鲁肽治疗1年肥胖2型糖尿病(T2DM)个体中发现，导致动脉粥样硬化标志物ApoB、sdLDL-3水平降低，动脉粥样硬化过程可在早期阶段被利拉鲁肽阻滞。混合型血脂异常是胰岛素抵抗状态的中心特征，包括代谢综合征的糖尿病前期和T2DM，其特征为循环中富含TG脂蛋白及其残留物和sdLDL水平升高，其中sdLDL-4和sdLDL-5水平在基线时占主导地位(占总LDL质量的44%)，使用他汀类药物可有效降低(分别可降低约27%和36%)[32]。由于脂肪细胞中游离脂肪酸(FFA)升高和FFA至TG的肝脏淤积作用增强极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和ApoB100合成。VLDL-C水解产生中间密度脂蛋白胆固醇(IDL-C)和LDL-C。这种有害的级联反应可降低HDL-C水平，增加sdLDL-C水平，血清中增加的sdLDL和ApoB颗粒引起的致动脉粥样硬化负荷导致心血管疾病风险加速[27]。因此认为，通过降低sdLDL-3可治疗胰岛素抵抗，从而降低心血管疾病发生概率。

sdLDL作为导致动脉粥样硬化的重要因素，血清含量增高在胰岛素抵抗和类风湿关节炎导致心血管事件中发挥作用，且短病程，通过降低sdLDL-3治疗胰岛素抵抗，从而降低心血管疾病发生概率。这项研究中，长期类风湿关节炎病人HDL和LDL水平均有轻微改变，与上述现象不同，推断致动脉粥样硬化血脂谱不能完全解释早期类风湿关节炎病人与健康对照组比较存在较高的颈动脉内中膜厚度。类风湿关节炎病人发生胰岛素抵抗概率高于一般人群；与病程较短人群相比，病程较长的类风湿关节炎病人发生胰岛素抵抗概率更高。在类风湿关节炎中，即使没有肥胖，促炎性细胞因子和氧化应激水平增加及脂肪因子分泌改变在动脉粥样硬化进展中起着复杂作用[13]。

4 小 结

sdLDL与类风湿关节炎发生动脉粥样硬化的相关性尚未明确。sdLDL与动脉粥样硬化密切相关，而动脉粥样硬化是类风湿关节炎病人发生心血管疾病的发病基础，炎症加速致动脉粥样硬化的LDL亚组分即sdLDL增高和氧化，是类风湿关节炎病人出现以动脉粥样硬化为基础的心血管疾病发生的一种解释。在几种不同的慢性炎症性疾病实体中，由于sdLDL含量增加LDL-C向促动脉粥样硬化表型转变，这可能部分解释LDL悖论。类风湿关节炎是心血管疾病的独立危险因素，持续炎症状态和胰岛素抵抗对类风湿关节炎病人心血管疾病发生起到关键的促进作用。49%心血管事件是由于心血管危险因素，30%心血管事件是由于类风湿关节炎特征。sdLDL颗粒的生成可能与胰岛素抵抗和高三酰甘油血症有关，说明sdLDL在类风湿关节炎代谢综合征病人中具有重要作用。

综上所述，氧化应激作用下的LDL及sdLDL致动脉粥样硬化作用在类风湿关节炎病人中有体现，可作为评价发生动脉粥样硬化的危险因素，也可作为类风湿关节炎病人早期预防心血管疾病发生的重要指标。通过评价类风湿关节炎病人血清sdLDL水平对类风湿关节炎病人心血管疾病发生进行早期预测，可降低恶性心血管事件发生率。