呋塞米、多巴胺、重组人脑利钠肽联合持续静脉泵入治疗老年心肾综合征的临床观察

刘英华 高晓丽 张小坤 谢明 刘亚宁 崔慎情

(华北石油管理局总医院心内科，河北 任丘 062552)

随着我国人口老龄化进程的加速，冠心病、高血压、动脉粥样硬化、心脏瓣膜和血管退行性变化等疾病日益增多，心力衰竭的发病率也逐年增加。在老年人群中慢性心力衰竭(CHF)患病率已达到10%以上，我国30% CHF患者合并存在肾功能不全，心血管病发病率和病死率与肾功能减退密切相关〔1〕。因此，心肾综合征(CRS)的概念近年来越来越受到医学界重视。CRS是指心脏和肾脏两个器官中一个器官的急、慢性功能不全导致另一个器官的急、慢性功能障碍，不能进行代偿，形成恶性循环，最终导致心肾功能共同损害的临床综合征。临床上老年患者CRS发病率、病死率均高，治疗难度大，由于目前对其发生机制的认识尚不完全清楚，治疗效果不佳，加之病情较重，预后很差等〔2〕，故寻求积极的最佳治疗方案措施进行干预具有重要的临床意义。本研究在常规抗心力衰竭治疗基础上给予呋塞米、多巴胺、重组人脑利钠肽(rhBNP)联合持续静脉泵入，观察其对患者相关心肾功能指标的影响，评价其临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2016年6月至2018年12月就诊于华北石油管理局总医院的Ⅱ型CRS老年患者100例，年龄≥70岁。依据随机数字表法将患者分为两组：对照组50例，男22例，女28例；平均年龄(75.8±3.26)岁，病程2.5～10.0年；基础疾病：高血压性心脏病15例，冠状动脉粥样硬化性心脏病21例，老年性心肌病4例，老年瓣膜性心脏病10例，美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级：Ⅱ级17例，Ⅲ级24例，Ⅳ级9例。观察组50例，男20例，女30例；平均年龄(74.4±1.95)岁，病程2.3～13.0年；基础疾病：高血压性心脏病13例，冠状动脉粥样硬化性心脏病24例，老年性心肌病5例，老年瓣膜性心脏病8例。NYHA分级：Ⅱ级15例，Ⅲ级27例，Ⅳ级8例。两组患者性别、年龄、病程、原发病、NYHA分级等方面比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有临床可比性。

纳入标准：CRS诊断标准参考2008年威尼斯会议急性透析质量改善会议共识制定的Ⅱ型CRS诊断标准〔3〕。心功能分级参照NYHA分级为Ⅱ级～Ⅳ级〔4〕。左心室射血分数(LVEF)≤40%，血肌酐(Scr)≥133 μmol/L或Scr升高绝对值≥26.5 μmol/L，肾小球滤过率(GFR)<60 ml/(min·1.73 m2)。心力衰竭病程≥6个月及肾功能不全病程≥3个月；患者依从性良好，能严格遵医嘱用药，接受定期随访，自愿参加本研究，签署知情同意书。

排除标准：患有先天性心脏病或原发肾脏疾病及肾脏结构异常者，高死亡风险因素如心源性休克、严重心律失常、心包填塞、急性心肌梗死、严重瓣膜病、严重高血压者；血流动力学不稳定，心率<60次/min及血压<90/60 mmHg者；血液系统疾病、脑血管疾病、恶性肿瘤、自身免疫系统等原发性疾病者；严重肝功能不全及肝损害严重者；精神异常、老年痴呆不能合作者；过敏体质及相关药物过敏者。

1.2治疗方法 对照组：进行健康教育，提高用药及治疗依从性；卧床休息，避免过度活动，低流量吸氧，易消化、清淡、低盐、低脂、优质蛋白饮食。祛除诱因和治疗原发病，针对心功能不全给予利尿剂口服或静脉注射、洋地黄制剂、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、硝酸酯制剂；对肾功能不全患者给予相应的改善肾功能治疗，基础疾病如冠状动脉硬化加用他汀类药物，高血压者酌情加用钙通道阻滞剂(CCB)类等、硝酸酯类、硝普钠，降压药物；如有异常根据基础病因的不同酌情调整治疗方案。观察组：在对照组治疗基础上给予小剂量呋塞米、多巴胺、rhBNP持续微量泵入。多巴胺(陕西京西药业有限公司生产，规格：2 μg；批号：20180106)，5 μg/(kg·min)持续微静脉泵入，呋塞米(山东方明药业集团股份有限公司，规格：20 mg，批号：20183002)，100 mg静脉泵入，泵速5 mg/h，若尿量24 h>2 000 ml则停止泵注。冻干rhBNP(成都诺迪康生物制药有限公司，规格：0.5 mg；批号：20171460)，开始1.5 μg/kg静脉推注后以维持剂量0.007 5 μg/(kg·min)微静脉泵入。治疗期间密切监测患者的血压、心率、尿量及生命体征变化，复查电解质并维持其平衡，治疗7 d为1个疗程并评价疗效。

1.3观察指标及疗效评价

1.3.1心脏及肾脏血流超声检查 由同一位有经验的专业超声科医生操作，使用同一台彩色多普勒超声心动仪检查，探头频率3.5～4.5 MHz。分别于入院当天及治疗后第8天检测左室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、每搏输出量(SV)；双侧肾动脉内径(D)、肾动脉收缩期峰值流速(PSV)、肾动脉舒张末期流速(EDV)，时间速度计分(VTI)，并依公式计算：肾血流量(V)=(D/2)2×VTI×HR(心率)，肾动脉血流阻力指数(RRI)=(PSV-EDV)/PSV。

1.3.2血清学指标检测 两组患者分别在入院当天及治疗后第8天清晨空腹采集5 ml静脉血，离心分离血清，采用奥斯巴林全自动生化分析仪检测血清氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、肌钙蛋白(cTn)T、肌红蛋白(MYO)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)。采用日立全自动生化分析检测血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Cys)C、Scr、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)。采用罗氏全自动生化仪检测血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)。

1.3.3临床疗效评价 根据患者呼吸困难程度、肺部湿啰音、心率、尿量、水肿、6 min步行距离、NYHA分级、NT-proBNP和Scr等指标判断心肾功能改善情况。显效：胸闷、气短、心悸症状显著改善，肺部啰音显著减少或消失，下肢水肿显著减轻或消失，NYHA分级级别提高≥2级，NT-proBNP降低>50%，Scr下降≥50%，24 h尿量>1 000 ml。有效：临床症状及体征所改善缓解，NYHA分级级别提高≥1级，NT-proBNP降低30%～49%，Scr下降≥20%，24 h尿量>800 ml。无效：临床症状及体征不变或加重，病情甚至出现加重或死亡现象，NYHA分级无明显改善，NT-proBNP降低<30%，24 h尿量<500 ml，肌酐进行性升高。治疗总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.3.4不良反应 治疗期间密切观察记录患者的不良反应情况，包括血管炎症、恶心、呕吐、少尿、心律失常、电解质紊乱、休克、发热、血压下降等。

1.4统计学分析 应用SPSS19.0统计软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组超声心动图指标比较 两组治疗后心脏LVESD、LVEDD均明显低于治疗前(均P<0.05)，而LVEF、SV明显高于治疗前(均P<0.05)，观察组心脏超声指标改善情况明显优于对照组(均P<0.05)，见表1。两组治疗后肾脏血流动力学参数D、V均明显高于治疗前(P均<0.05)，而RRI明显低于治疗前(P<0.05)，观察组肾脏超声血流动力学参数改善情况明显优于对照组(均P<0.05)，见表2。

表1 两组治疗前后心脏超声指标比较

与对照组比较:1)P<0.05；与治疗前比较：2)P<0.05；下表同

表2 两组肾脏超声血流动力学参数比较

2.2两组治疗前后心功能血清学指标比较 两组治疗后NT-proBNP、cTnT、MYO、CK-MB水平均明显低于治疗前(均P<0.05)，观察组心功能血清学指标改善情况明显优于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组心功能血清学指标比较

2.3两组治疗前后肾功能血清学指标比较 两组治疗后CysC、Scr、BUN、UA水平均明显低于治疗前(均P<0.05)，观察组肾功能血清学指标改善情况明显优于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后肾功能血清学指标比较

2.4两组治疗前后氧化应激反应指标比较 两组治疗后MDA、hs-CRP水平均明显低于治疗前(均P<0.05)，而治疗后SOD、NO水平均明显高于治疗前(均P<0.05)，观察组氧化应激反应指标改善情况明显优于对照组(均P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后氧化应激反应指标比较

2.5两组临床疗效比较 观察组临床治疗总有效率明显高于对照组(均P<0.05)。见表6。

表6 两组临床疗效比较〔n(%)，n=50〕

2.6不良反应 对照组有1例输液处血管静脉炎，观察组2例输液处血管静脉炎，2例食欲减退、恶心，经对症处理后好转，两组均未出现呕吐、心律失常、休克、发热、血压下降等严重不良反应，差异无统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

近年来，CRS的发病率不断增加，临床表现多样，发病机制复杂，治疗效果不佳，预后较差。慢性肾脏病(CKD)是心血管疾病的独立危险因素。CHF是CKD患者最常见死亡原因，CKD通常被认为是CHF发展到终末期的一种表现〔5〕。Ⅱ型CRS又称为慢性CRS，是指慢性心功能不全导致的进行性或持久的慢性肾脏病，发病率高，预后差〔6〕。心肾通过复杂的神经-激素反馈调节机制及循环因素相互作用相互影响，心功能不全时通过激活交感神经系统、儿茶酚胺类物质、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，促进血管平滑肌细胞增殖和血管壁纤维化，加速肾血管收缩，肾组织缺氧，肾血流量下降，肾小球及间质纤维化，导致肾功能不全〔7〕。肾血流量下降，肾灌注不足，同时多种炎性介质释放，氧化应激反应增强，均导致肾功能进一步损害〔8〕。同时，慢性肾功能不全时常伴促红细胞生成素(EPO)减少导致贫血，可加重心功能不全；另一方面肾脏纤维化导致肾功能不全，出现利尿剂抵抗、水钠液体潴留，又进一步加重心力衰竭〔9〕。总之，心肾功能不全互相影响促进，恶性循环，加速疾病的进展。

CRS治疗的难点在于同时兼顾心脏和肾脏，控制心力衰竭时需充分利尿，而体液减少低灌注易引起肾功能恶化，如何维持二者之间的平衡是治疗的关键〔10〕。rhBNP是通过重组DNA技术制成的治疗心力衰竭的重要药物，是RAAS的有效拮抗剂，心力衰竭终末期，BNP的产生无法代偿机体的需要，通过合成的rhBNP，为心力衰竭后机体应激产生的一种补充代偿机制〔11〕。多巴胺是一种拟交感神经药，小剂量多巴胺具有强心利尿的作用。呋塞米为袢利尿剂，能抑制肾小管髄袢升支粗段Cl-的主动重吸收，从而间接抑制Na+的再吸收而产生很强的利尿作用〔12〕。

NT-proBNP主要由心室心肌细胞合成分泌，半衰期长、稳定性好，不受生理影响，灵敏度和特异度更高，更能反映心功能受损情况，NT-proBNP水平还受肾功能的影响〔13〕。CysC是反映肾功能状况的特异性指标，组织特异性强，能被肾小球几乎完全滤过，不被肾小管分泌，在近曲小管重吸收后被完全分解代谢〔14〕。因此CysC和NT-proBNP联合是可以反映CRS患者心肾功能的标志物。

本研究在常规利尿、强心、扩血管、ACEI、ARB、β受体阻滞剂等治疗的基础上给予呋塞米、多巴胺、rhBNP联合持续静脉泵入能显著改善患者超声心动图指标、心、肾功能血清学、氧化应激反应指标，显著提高临床疗效。其联合用药可能的作用机制：(1)rhBNP能够结合血管平滑肌上表面的脑钠肽受体，激活细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)，舒张血管平滑肌，扩张小动、静脉，降低外周循环阻力，减轻心脏前后负荷，改善心功能。同时还能舒张肾脏入球小动脉、刺激出球小动脉收缩，从而增加GFR〔15〕。此外，rhBNP能够显著抑制RAAS激活，抑制肾素、血管紧张素、醛固酮的分泌，改善心肌重构，延缓心肾组织纤维化，提高GFR。(2)小剂量多巴胺持续静脉泵入可兴奋心脏β1受体，增强心肌收缩力，升高血压；同时激动肾血管的多巴胺受体，使肾血管扩张，增加肾血流量，提高GFR〔16〕。(3)呋塞米持续静脉泵入可在肾小管作用位点持续保持有效药物浓度，避免急性血容量减少和血压降低引起肾脏低灌注，改善心功能，增强利尿效果，解除利尿剂抵抗。(4)联合药物应用可稳定、持久的控制血药浓度，能够抑制RAAS，维持血压，扩张肾血管，增加肾血流量，改善肾脏血流灌注，增加GFR，加强利尿等作用，同时增加心肌收缩力，减轻心脏前后负荷，进而达到改善心肾功能的目的。同样，张俊岭等〔17〕研究观察发现rhBNP、多巴胺、呋塞米静脉滴注联用能改善患者一般情况，尿量增加，SCr降低，内生肌酐清除率(CCr)升高，Nt-proBNP降低，LVEF值提高，SV增加，心肾功能明显改善，有益于CRS的治疗。赵英雄等〔18〕研究发现持续微量泵注射呋塞米联合多巴胺能显著改善CRS患者心功能及生化标志物。

综上，呋塞米、多巴胺、rhBNP联合持续静脉泵入能显著改善Ⅱ型CRS患者心肾功能，有较好的临床治疗效果。但长期的效果有待进一步大规模的临床试验证实。同时，未来应开展更多的多中心、大样本及高质量的随机对照试验，以为其临床应用提供进一步的循证依据。