基于数据挖掘技术研究中医药治疗儿童哮喘用药规律

倪萍，杨勤军，杨程，张星星，童佳兵，李泽庚,3*

(1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230038；2.安徽省中医药科学院中医呼吸病防治研究所，

安徽 合肥 230031；3.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031)

支气管哮喘,简称哮喘，是一种以嗜酸性粒细胞和肥大细胞共同参与的慢性气道炎症性疾病，临床表现为反复发作的咳嗽、胸闷、气促、喘息等症状，可伴有可逆性呼吸气流受限[1]。由于儿童呼吸及免疫系统发育尚不完善，儿童哮喘临床发病率高、病程长、复发率高，甚可迁延至成人哮喘及肺心病，对儿童健康发育造成严重影响[2]。目前西医主要采用吸入性糖皮质激素治疗，但仅能控制病情发作，且长期应用会导致严重不良反应[3]。中医以其辨证论治、毒副作用小在儿童哮喘治疗中展现了独特优势。但目前中医药治疗儿童哮喘主要集中于专家经验总结等方面，缺乏系统整理。本研究通过广泛搜集已公开发行的中医药治疗儿童哮喘相关期刊文献资料，利用现代数据挖掘技术，探究中医药治疗儿童哮喘的用药特点和组方规律，以期为儿童哮喘的临床遣方用药提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 数据收集

以“儿童支气管哮喘”OR“儿童哮喘”OR“小儿支气管哮喘”OR“小儿哮病”OR“小儿喘证”AND“中医”为主题词，分别检索中国知网数据库、万方数据服务平台、维普数据库、中国生物医学文献数据库，检索1988年1月—2018年12月，近30年间所有中医药治疗儿童哮喘文献，其中知网2 229篇、万方419篇、维普138篇、中国生物医学文献库244篇。中医诊断标准参照《小儿哮喘中医诊疗指南》(2008年版)[4]，西医诊断标准参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》(2016年版)[5]。纳入标准：①所选文献均为近30年运用中医药治疗儿童支气管哮喘的专家经验或临床研究；②所选文献中患儿均符合支气管哮喘诊断，且无其他兼证；③所选文献明确提及治疗有效，且方药组成完备，服用方法为中药汤药内服。依据纳入标准，进行文献筛选,最终得到1 040条有效数据。提取文献中方药信息，建立儿童哮喘方药数据库。

1.2 数据整理

根据《中药大辞典》[6]和全国高等中医药院校“十一五”规划教材《中药学》[7]对文献中的中药名称进行统一规范化处理，如“蝉衣”规范为“蝉蜕”，余皆仿此。

1.3 数据挖掘

①频次统计分析：运用Excel 2016对证型、药物及其性味、归经进行频次统计。②关联规则分析：从项集之间挖掘出有意义的关联，寻找数据集中项之间联系的一种算法[8]，其中支持度表示组合出现的频率，置信度表示当前项出现时后项同时出现的概率，主要用于反应关联规则的可信程度[9]。③系统聚类分析：根据药物特征进行归类，以冰柱图、树状图量化药物之间距离，从而找出客观存在的类别，解读时按“距离”将药物归类，并对所得集合同质性进行评定[10]。

2 结果

2.1 频数统计

2.1.1 证型频次分布

本研究根据小儿哮喘中医诊疗指南，将1 040首治疗儿童哮喘处方归纳为以下7个常见证型。其中，发作期中热性哮喘证、缓解期中肺脾气虚证分布较多，见表1。

表1 儿童哮喘处方证型分布

2.1.2 高频药物频次分布

1 040首治疗儿童哮喘处方中共涉及中药292味，频次较高的药物分别为麻黄、苦杏仁、甘草、半夏、地龙、紫苏子，本研究选取频数≥45次的常用药物进行分析，见表2。

表2 儿童哮喘处方高频次药物分布(n≥45)

2.1.3 药物种类分布及常用药物

所涉及292味药物按功效可归纳为化痰止咳平喘药、补虚药、解表药、清热药、平肝熄风药等19类，具体分类及代表药物，见表3。

表3 儿童哮喘常用中药功效分布

续表3

No.药类药物种类使用频数使用频率(%) 常用代表药物10消食药61511.44莱菔子、鸡内金、麦芽、山楂、神曲、谷芽11温里药61131.08干姜、附子、肉桂、花椒、荜茇、小茴香12化湿药4520.50厚朴、砂仁、苍术、白豆蔻13安神药7440.42远志、龙骨、灵芝、磁石、琥珀、云母14祛风湿药13400.38徐长卿、丝瓜络、秦艽、海风藤、威灵仙、乌梢蛇15止血药7340.32侧柏叶、白茅根、三七、仙鹤草、茜草、艾叶16泻下药6280.27大黄、甘遂、芒硝、郁李仁、芫花、火麻仁17开窍药3150.14石菖蒲、冰片、麝香18攻毒杀虫止痒药4110.11蜂房、蛇床子、雄黄、蟾酥19驱虫药160.06槟榔

2.1.4 药物性味、归经频数分布

涉及的292味药物性味、归经分布如下：四气以温、寒、平为主，五味以苦、辛、甘为主，见表4；药物归经以归肺、脾、胃、心、肝、肾为主，见表5。

表4 儿童哮喘处方药物性味频数分布

表5 儿童哮喘处方药物归经频数分布

2.2 关联规则分布

参数设置为支持度≥10%，置性度≥60%，运用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori模版对药物进行关联规则分析，得到二项关联规则25条，见表6；三项关联规则40条，见表7；四项关联规则12条，见表8。

表6 儿童哮喘处方用药二项关联规则

表7 儿童哮喘处方用药三项关联规则

表8 儿童哮喘处方用药四项关联规则

2.3 系统聚类分析

采用IBM SPSS Statistics 22中的Ochiai算法，对常用40味中药进行聚类分析，生成冰柱图(图1)和树状图(图2)。结合中医专业知识，选择群集数为10，距离值为15时，将功效相同或相近的药物聚为同一类。见表9。

图1 儿童哮喘核心药物聚类冰柱图

表9 儿童哮喘核心药物聚类分析树状图中药分类

3 讨论

哮喘属中医学“哮病”“喘证”“咳嗽”等范畴。金元时代朱丹溪在《丹溪心法·喘论》中首次命名“哮喘”，提出“哮喘专主于痰”，并有“哮证已发攻邪为主，未发则以扶正为要”的论述。小儿哮喘为肺气上逆、引动伏痰，痰气搏结，阻塞气道，内外合因而致病。外因责之于寒温失调，感受外邪，饮食、情志失调等。内因责之于肺、脾、肾三脏功能不足，痰饮内伏[11]。

儿童哮喘临床分为发作期与缓解期。发作期辨寒性哮喘、热性哮喘、外寒内热、肺实肾虚，缓解期辨肺脾气虚、脾肾阳虚、肺肾阴虚。本研究发现，发作期证型分布上热哮出现频率远高于其他证型，表明热邪为导致儿童哮喘急性发作的关键病理因素，病因责之于小儿为纯阳之体，易从热化，又外感风热，或风寒化热，或素体阴虚，灼津为痰，痰热搏结，阻塞气道，发为热性哮喘[12]。缓解期证型分布上以肺脾气虚、肺肾阴虚为主，由于小儿肺脾肾三脏不足，痰饮内伏之体质，若邪盛正衰，哮喘反复发作，又常导致肺之气阴耗伤、肾之阴阳亏虚，久而易形成肺脾气虚、肺肾阴虚之候。高频药物使用规律也以化痰止咳平喘类、补虚类、解表类、清热类为主，这与儿童哮喘病因病机保持一致。本研究同时发现，哮喘发作，痰瘀阻塞，肺失宣降，影响气机、水液运行，导致气机、水液停滞，治疗应当重视配伍理气之品。哮喘发作主要责之于气机升降失调，肝主疏泄，长于调畅气机。相关文献表明，在哮喘治疗过程中，针对治疗效果差、顽固性哮喘、过敏性哮喘多采用平肝熄风法，可奏良效[13]。药物药性多偏温，体现哮喘“平补平泻”的治疗原则，避免药物过于寒凉，伤阴损阳；药物性味配伍规律为苦温、苦寒燥湿化痰，辛温宣肺袪邪，辛开苦降调节气机升降。药物归经亦体现了哮喘的病变部位主要责之于肺、脾胃，并可累及心、肝、肾。痰阻气机，肺气不降为哮喘重要病机，因此在哮喘治疗中主张宣肃并用，以恢复肺之宣降气机之功。由表2可知，肺主宣发，临证常选用麻黄、前胡、桔梗，既宣肺，又兼疏散表邪之效。肺主肃降，与大肠互为表里，阳明通则肺气降，肺气降则喘自止。清泻的生石膏、射干; 降泻的葶苈子、苏子; 通泻的瓜蒌皮、莱菔子等在儿童哮喘治疗中出现频次也很高。

高频药物分析结果中，针对咳嗽变异型哮喘，临床多配伍五味子、黄芩、蝉蜕，三药合用可清热燥湿、敛肺止咳、疏散风热。五味子味酸甘，能上敛肺气而止咳，下滋肾阴而涩精，凡肺肾两虚，精气耗伤之证均可应用，为治疗久咳虚喘之要药。现代研究发现，五味子酸性成分有祛痰作用，其活性成分五味子醇甲具有抗炎、免疫调节功能，能显著改善实验小鼠免疫力低下情况[14]。黄芩味苦，性寒，长于清泄肺火，亦能消痰利气定喘。现代药理学研究发现，黄芩有效成分黄芩素、黄芩苷，具有良好的抗炎、抗变态反应作用，可通过阻断炎症通路，改善哮喘临床症状[15]。蝉蜕味甘，性寒，质轻上浮，既能疏散肺经风热以宣肺利咽，又长于疏散肝经风热而凉肝熄风止痉。现代研究也证实蝉蜕可通过减轻支气管平滑肌痉挛来起到镇咳的作用[16]。

二项关联规则可以看出麻黄、苦杏仁组成了最基本药对。麻黄善于宣通肺气以平喘；苦杏仁长于降肺气通梳利而止咳平喘。二药同入肺经，一宣一降，共达宣降肺气，调畅气机之功，为治咳喘之要药。现代研究发现，麻黄有效成分麻黄碱，具有良好的平喘、镇咳、祛痰作用，主要通过作用于支气管上皮细胞而抑制炎症的生成和释放[17]；苦杏仁有效成分苦杏仁苷具有镇咳、平喘、祛痰作用，其分解后产生的氢氰酸对呼吸中枢产生抑制作用[18]。二项关联规则里还需注意地龙、僵蚕的联合运用，既可疏散上焦风热，又俱为虫药，善于入络，用于哮喘久病不愈，效如桴鼓[19]。国医大师朱良春教授善于运用此药对化痰平喘通络，治疗痰热咳嗽、过敏性哮喘[20]。现代研究表明，地龙、僵蚕联用具有舒张支气管平滑肌、抗炎抗变态反应、免疫调节作用，在顽固性哮喘中可起积极预防及治疗之效[21]。三项、四项关联规则与二项关联规则表现出一致性，主要在麻黄、杏仁基础上,根据病情特点选择配伍半夏、紫苏子、黄芩、桑白皮、地龙等化痰止咳平喘药，对症治疗同时又协同增效。三项关联规则中需注意麻黄、甘草、苦杏仁的药对配伍，此为三拗汤组成，三者合用奏疏风宣肺、止咳平喘之功。现代药理学研究也发现，三拗汤可通过减少气管上皮细胞上EOS募集、参与炎症反应、调节Th1/Th2、Treg/Th17平衡途径来治疗哮喘[22]。

聚类分析从整体上体现了化痰止咳平喘、宣肺、温肺、清肺、补虚、祛风解痉、化瘀7种治法。C1组成：丹参、桃仁、当归，三药合用活血化瘀，止咳平喘。针对小儿咳喘日久易成瘀的生理特点，活血化瘀药物的使用可调畅气机，阻滞有形瘀血形成，防止痰瘀互结，病情迁延不愈。现代研究也证实活血化瘀药可改善血液循环，缓解支气管平滑肌痉挛、抗炎抗过敏，提高和巩固支气管哮喘的临床疗效[23]。C2组成：茯苓、陈皮、太子参、麦冬、炙甘草，其中陈皮、茯苓理气健脾、燥湿化痰。《本草纲目》曰：“脾无留湿不生痰，脾为生痰之源。”健脾燥湿可使化痰之力倍增。脾虚运化无力而生痰，痰化热，灼伤津液而伤阴，辅以太子参、麦冬益气生津、润肺止咳，炙甘草调和药性。诸药用于湿痰所致哮喘可获良效。C3组成：黄芪、白术、防风、党参、山药，为玉屏风散加补脾益肺之品，寓培土生金之义，用于哮喘缓解期肺脾气虚证。C4组成：白芥子、莱菔子、白芍、桂枝、细辛、干姜、五味子、半夏，为小青龙汤合三子养亲汤而成，主治外感风寒、寒饮内停、痰壅气逆之证。范荣荣等[24]发现小青龙汤有效成分(槲皮素、山奈酚)可通过NF-κB关键通路抑制炎症反应，调节气道重塑，发挥治疗哮喘的作用。杨昆等[25]研究发现三子养亲汤可通过降低哮喘模型大鼠IL-5、GATA-3含量，升高IFN-γ、IL-2水平，调节Th1/Th2失衡，控制哮喘发作。C5组成：桔梗、前胡、川贝母，三药合用清热化痰、宣肺止咳，临床多用于热哮。C6组成：款冬花、紫菀、射干。三药为射干麻黄汤组成成分，射干宣肺消痰，紫菀、款冬花降气止咳，用于哮喘痰饮郁结、气逆喘咳之证。C7组成：百部、僵蚕、蝉蜕、地龙。百部甘润苦降，专入肺经，功专止咳，为久咳虚嗽之要药。僵蚕、蝉蜕为升降散中药物组成，袪风解痉、宣肺散热，升阳中之清阳。地龙性寒而下行，长于祛风解痉通络，体现顽固性哮喘需从风论治的特点[26]。国医大师晁恩祥[27]认为“风扰痰阻、气道挛急”为哮喘发作发作主要病机，善用“风药”，取其通畅走窜、捜风剔邪之性，在顽固性哮喘治疗中可获良效。C8组成：黄芩、石膏、麻黄、苦杏仁、紫苏子、桑白皮、葶苈子、白果、甘草，为麻杏石甘汤合定喘汤化裁而成，诸药合用宣肺平喘、清热化痰，适用于外感风寒，痰热壅肺，咳逆气急证。

4 小结

通过数据挖掘技术对近30年中医药治疗儿童哮喘用药规律及配伍分析，科学客观地揭示了儿童哮喘的用药特点和组方规律，对传承中医药基础理论、指导临床实践都有现实意义。本研究总结出中医药治疗儿童哮喘的主要治法为化痰平喘、宣肺疏表、温肺化饮、清肺止咳、补益肺脾肾、祛瘀通络，为儿童哮喘的临床辨治组方及进一步的科学研究提供更多依据和参考。