低频超声联合造影剂微泡对乳腺肿瘤的诊断价值

苗苗

乳腺癌是妇女的常见病，已成为发生率和死亡率增长最快的恶性肿瘤之一[1]。尽管当前诊疗技术不断提高，但乳腺癌的总体预后并未得到显著改善，主要原因在于乳腺肿瘤的复发和转移。乳腺癌的早期发现、早期诊治是改善乳腺癌预后的关键，影像学在乳腺肿瘤的发现和诊断中具有重要作用[2，3]。超声具有无辐射、无创、实时等特点，特别是随着超声成像检查技术的日趋成熟，乳腺超声影像诊断从形态学诊断已经向功能学诊断方向发展，可以从形态学和血液动力学方面进行综合分析，从而提高乳腺癌的诊断敏感性与特异性[4，5]。特别是当前低频超声可以进入组织更深处，并且有空化效应、热效应，对于敏感的肿瘤细胞具有很好的诊断作用[6，7]。超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是一种能实时动态显示脏器微循环灌注的影像学技术，其造影剂微泡相当于红细胞大小，是一种纯血池造影剂，不会透过血管壁[8，9]；并且超声造影可绘制出时间-强度（Intensity curve time，TIC）曲线，能量化增强数据，从而提高恶性肿瘤的检出率[10，11]。本研究探讨低频超声联合造影剂微泡对乳腺肿瘤的诊断价值，以明确该方法的应用效果，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象选择2017年2月～2019年1月在我院诊治的乳腺肿瘤患者112例，纳入标准：首次就诊并且接受完整治疗；女性单侧乳腺肿瘤；年龄30～70岁；检查前签署超声造影检查同意书，并告知患者相关风险；所有病理档案资料、个人资料与超声资料完整；未行任何放、化疗等影响病灶发展的相关治疗；研究得到医院伦理委员会的批准。排除标准：男性乳腺肿瘤；双侧乳腺肿瘤；超声前接受过其他治疗者；妊娠与哺乳期妇女；伴随其他恶性肿瘤者。

1.2 低频超声联合造影剂微泡诊断方法选择GE公司生产的超声诊断仪Logiq E9，使用低频X4-12L 线阵探头，频率2～4MHz。超声造影剂声诺（SonoVue）由意大利Bracco公司提供，微泡平均粒径2～4μm，浓度108/ml。SonoVue 具有良好的稳定性，不易在低声压下被振破，能产生良好的谐波信号，能获取低噪声下的实时谐波图像，可长时间扫描各个切面。

患者取平卧位，平静呼吸，将双臂放置于身体两侧，充分显露乳腺，对乳腺进行全面扫查，对乳腺肿瘤进行仔细观察，并观察血供情况。定位肿瘤部位，保持探头不变，经肘静脉推注配置好的SonoVue混悬液4.8ml，然后注入生理盐水5.0ml，记录造影特征并存储图像。

1.3 观察指标①记录所有患者的年龄、体质指数、病灶大小、病理特征，记录乳腺癌患者的临床分期、淋巴结转移、组织学分化情况。②记录所有患者的常规超声特征，包括病灶的形状、边缘、回声、微钙化等情况。同时采用彩色多普勒血流信号分级判定与评分，0分：病灶内未发现血流信号；1分：少量血流，可见1～2个点状或血流；2分：中量血流，可见3～4个点状血管；3分：多量血流，可见≥5个以上点状血管。③记录所有患者的超声造影增强模式与强度情况，增强强度分为高增强、低增强、等增强等；增强模式分为快进快出型、快进慢出型、其他型等。④选择病灶部位的感兴趣区（region of interest，ROI），记录造影的灌注参数，包括达峰时间（Time to peak，TTP）、曲线下面积（Area under the curve，AUC）、峰值强度（Peak intensity，PI）、上升支斜率（Wash in slope，WIS）等指标。

1.4 统计学方法采用SPSS 17.00 统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，计数资料以百分比表示，两两对比采用t检验与χ2检验，检验水准为α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病理结果112例患者中，病理诊断为乳腺癌32例（恶性组，浸润性小叶癌18例，髓样癌6例，小叶癌8例），良性乳腺肿瘤80例（良性组，乳腺纤维腺瘤46例，导管内乳头状瘤32例，乳腺囊肿2例）。恶性组患者年龄31～69岁，平均（47.92±4.11）岁；平均体质指数（22.48±1.28）kg/m2；平均病灶大小（3.56±0.11）cm；临床分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期10例，Ⅲ期6例；淋巴结转移17例；组织学分化：高分化15例，中分化10例，低分化7例。良性组患者年龄28～70岁，平均（48.02±3.87）岁；平均体质指数（22.31±1.11）kg/m2。两组年龄、体质指数等对比差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 常规超声特征对比良性组与恶性组的常规超声病灶形状、边缘、回声、微钙化等特征对比差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组常规超声特征对比（n）

2.3 超声血流评分对比恶性组的超声血流评分为（2.34±0.19）分，显著高于良性组[（1.43±0.21）分]，t=6.897，P=0.010。

2.4 超声造影特征对比恶性组的超声造影增强模式、强度与良性组对比差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2、图1。

表2 两组超声造影特征对比（n/n/n）

图1 两组超声造影特征（上图为良性组，下图为恶性组）

2.5 造影灌注参数对比恶性组的造影灌注参数PI、WIS、AUC值都显著高于良性组（P＜0.05），TTP值显著低于良性组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组超声造影灌注参数对比（±s）

表3 两组超声造影灌注参数对比（±s）

组别 n PI（dB）WIS AUC TTP（s）恶性组 32 8.89±0.23 7.98±1.33 405.92±89.92 17.78±2.59良性组 80 4.67±0.25 6.98±0.31 274.09±78.01 34.67±3.00 χ2 9.822 4.683 19.923 12.001 P 0.001 0.028 0.000 0.000

2.6 诊断价值112例患者中，低频超声联合造影剂微泡诊断为乳腺癌34例、良性乳腺肿瘤78例，以病理诊断为金标准，其诊断乳腺肿瘤的敏感性与特异性为96.9%（31/32）和96.3%（77/80）。

3 讨论

乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病率年增加3%左右，部分地区已位居女性恶性肿瘤的第一位，对其早发现、早诊断及早治疗是改善预后的关键[12，13]。当前已有多种影像学检查可用于乳腺肿瘤的诊断，包括超声、CT、MRI、X线等，其中低频超声检查具有无辐射、经济实用、无创等优点[14]。本研究显示良性组与恶性组的常规超声病灶形状、边缘、回声、微钙化等特征对比差异有统计学意义（P＜0.05）。恶性组的超声血流评分显著高于良性组（P＜0.05）。从机制上分析，高回声对应的组织学特征是肿瘤细胞侵入周围脂肪组织并与脂肪细胞和弹性纤维相混合，多出现在病理分级较低以及有边缘模糊的肿瘤中[15，16]。微钙化也是乳腺癌的恶性特征之一，是其生长超过正常组织平面的结果[17]。不过常规低频超声对早期乳腺癌的检出并不敏感，无法显示病灶内微循环特征。

乳腺癌的生长及转移离不开其新生血管的形成，因此微细血管的检出能早期检出乳腺癌，也为造影检查提供了理论基础[18]。而随着医学技术的不断发展，造影剂微泡在临床上的应用越来越广泛，其能清晰显示乳腺肿瘤内新生微小血管的形态与分布状态，也能显示肿瘤内部及周边的低流量、低流速的微循环灌注情况[19]，并且已有研究将超声微泡靶向传输系统引入肿瘤治疗，可抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡，还可提高病变局部的药物浓度[20]。本研究显示，恶性组的超声造影增强模式、强度与良性组对比差异均有统计学意义（P＜0.05）。有报道从机制上分析，乳腺癌具有较明显的恶性肿瘤特征，表现为高增强与快进快/慢退，良性肿瘤的造影特征却呈相反状态[21]。主要在于乳腺癌的内部血管走行较为集中，且呈簇状或放射状排列，这些肿瘤新生血管的管壁不同于正常血管管壁，管径较为粗大，管壁较薄且无正常肌层结构支撑、病灶部位存在大量迂曲微小血管，可促进肿瘤的发生与发展。良性肿瘤中以乳腺腺病、导管内乳头状瘤、乳腺纤维腺瘤较为多见，病灶周边有稳定的微环境，病灶内具有走行良好、成熟且稳定的正常血管，肿瘤组织分化良好，生长缓慢[22]。

在乳腺肿瘤的早期诊断中，良性肿瘤与恶性肿瘤的超声鉴别特征在一定条件下并不典型，导致鉴别诊断比较困难。本研究显示恶性组的造影灌注参数PI、WIS、AUC值都显著高于良性组（P＜0.05），TTP值显著低于良性组（P＜0.05）；低频超声联合造影剂微泡鉴别诊断乳腺肿瘤的敏感性与特异性为96.9%和96.3%。从机制上分析，TTP可反映超声造影过程中微泡的流动速度，PI可反映单位时间内进入病灶内造影剂的最大值，AUC是综合评价流量、时间、流速的指标，WIS可以反映造影剂进入病灶内血流速度的快慢，四者结合可清晰反映不同类型病灶造影模式的不同[23]。从机制上分析，良性肿瘤流速缓慢，血供少，进入病灶内的微泡数量小于恶性肿瘤[24]。乳腺癌含有丰富的新生微血管，大量造影剂微泡滞留于此，使得PI 增加。TTP值降低的原因在于癌细胞分泌大量的血管生长素，产生许多新生血管，可促进肿瘤组织的浸润生长[25，26]。

本研究也有一定的不足：收集的病例数相对较少，样本含量少，整理超声声像图表现时存在主观性，将在后续研究中进行深入分析。总之，低频超声联合造影剂微泡在乳腺肿瘤诊断中的应用具有很高的敏感性与特异性，可反映肿瘤的造影增强特征与灌注参数，可为乳腺肿瘤的临床个体化治疗提供更多有价值的信息。