升降散对癌痛患者阿片类药物相关性便秘的预防作用❋

何生奇，金 金，林南星，芦殿荣△

(1.中国中医科学院望京医院肿瘤科，北京 100102；2.中国中医科学院研究生院，北京 100700)

阿片类药物是治疗中重度癌性疼痛的国家基本药品，在癌性疼痛治疗中尚无其他药物能够替代，盐酸羟考酮缓释片(商品名：奥施康定，下同)是强阿片类药物的典型代表，对晚期癌症重度疼痛具有良好的镇痛效果，可显著改善癌痛患者的生活质量[1]。阿片类药物相关性便秘(opioid-induced constipation，OIC)是阿片类药物最常见的药物不良反应，约90%的患者使用阿片类药物后会出现OIC，而且随着时间推移、剂量增加，OIC会逐渐加重，降低患者的生活质量，加重患者经济负担甚至影响镇痛治疗的实施[2]。

OIC不同于一般意义上的药物不良反应，常见多发，早期科学预防能减少其发生率。OIC属于功能性胃肠疾病，中医病机是胃肠气机升降失常[3]。升降散出自清代名医杨栗山的《伤寒温疫条辨》，主要包含僵蚕、蝉蜕、姜黄、大黄4味中药，两升两降，4药合用升清降浊，调理胃肠气机。既往有研究显示，升降散加减可改善患者便秘腹胀等胃肠道症状[4]。该研究基于中医学“治未病”思想，通过前瞻性的随机对照临床试验，以口服奥施康定镇痛药的癌痛患者为研究对象，观察排便间隔时间、大便相关生活质量PAC-QOL评分、轻中重度便秘发生次数、KPS评分等，评价预防性口服升降散对阿片类药物所致便秘缓解情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1月至2017 年 12 月中国中医科学院望京医院肿瘤科住院的中晚期癌症患者 66例，均经病理学检查确诊并伴有重度的癌性疼痛。课题设计采用随机对照的临床研究方法，由非课题组的研究人员通过SAS9.1.2软件实现随机数字的产生，研究者根据获得数字编号所对应的组别安排治疗方案，每组33例。该研究项目为望京医院2016年年度院级重点课题项目，已获得我院专家委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 纳入标准

经组织病理学或细胞学确诊为恶性肿瘤者；NRS≥7分重度癌性疼痛者；筛选前2周内未采用强阿片类药物镇痛治疗；KPS≥50分；心脏以及肝肾功能无严重障碍。

1.3 排除标准

患者存在慢性便秘病史；各种原因肠梗阻；由于其他慢性疾病、需长期服用可导致便秘药品者；入组前1个半月内有腹部手术者；危重阶段晚期肿瘤患者；肝肾功能不全患者；不能接受或者不愿服用中药者。

1.4 剔除标准

未按医嘱服药或自行停药者；严重违背临床试验方案，不宜继续接受试验者；违反合并用药规定者。

1.5 脱落标准

所有签署过知情同意书并筛选合格进入临床研究的受试者无论何时何因退出，只要未完成方案所规定治疗周期均为脱落病例。

1.6 治疗方法

试验组和对照组受试者均由研究者进行癌痛评估，通过短效阿片类药物剂量滴定，达到镇痛稳态后转化为奥施康定(萌蒂中国制药有限公司，批号192152)口服控制癌痛。2组患者在开始服用奥施康定后，癌痛专科护士均给予健康指导(如增加水分摄入、保持适当活动量或食用富含纤维素的食物)。

试验组在口服奥施康定同时，口服中药升降散(姜黄9 g，酒大黄9 g，僵蚕6 g，蝉蜕6 g，4味中药均选用四川新绿色药业科技发展股份有限公司中药颗粒剂)，每次0.5剂，颗粒剂开水融化，后温水冲服，每日2次，疗程2周。

1.7 观察指标与疗效评价方法

1.7.1 便秘定义及严重程度评定[5]便秘定义：表现为排便次数减少、粪便干硬和(或)排便困难。排便次数减少指每周排便少于3次；排便困难包括排便费力、排出困难、排便不尽感、排便费时以及需手法辅助等。

严重程度的判断: 轻度指症状较轻，不影响日常生活，通过整体调整、短时间用药即可恢复正常排便；重度指便秘症状重且持续，严重影响工作、生活，需用药物治疗，不能停药或药物治疗无效；中度则介于轻度和重度之间。记录所有受试者本研究开始后2周内不同程度便秘发生次数。

1.7.2 大便间隔时间 大便间隔时间=特定时段内患者的大便次数。入组前14 d计算1次，试验2周完成后计算1次。

1.7.3 便秘患者生活质量评分(按PAC-QOL评分标准)[6]PAC-QOL评分是评价过去2周内便秘对患者日常生活的影响，共分28个子条目，每个条目按照很满意至很不满意分为0、1、2、3、4五级，分别赋值0、1、2、3、4分，最高分值为112分，分值越高表示因便秘引发的生活质量越低，反之分值越低表明生活质量越高，治疗后评价1次。

1.7.4 KPS生活质量评分 KPS生活质量评分按Karnofsky评分标准[7]，治疗前后各评价1次。

1.7.5 不良反应 用药前后检测2组患者的血液和肝肾功能。

1.8 统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件进行统计分析，计量资料采用t检验配对t检验和两独立样本比较的Wilcoxon秩和检验等方法，计数资料采用卡方检验以及Fisher精确检验等，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

表1示，66例受试患者中，试验组完成33例，对照组完成32例，剔除病例1例，剔除原因为取完随机号后，患者未配合任何一次治疗。2组患者性别比较，经χ2检验，差异无统计学意义(P>0.05)，年龄、体表面积，经t检验，差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗期间盐酸羟考酮总用量，经秩和检验，差异无统计学意义(P>0.05)，因此2组患者一般资料具有可比性。

2.2 轻中重度便秘次数

表2示，2组患者轻中重度便秘总次数组间比较，经两个独立样本比较的Wilcoxon秩和检验，差异有统计学意义(P<0.05)，试验组便秘总次数显著少于对照组。

表1 2组患者基线资料比较

表2 2组患者便秘次数比较(例)

注：与对照组比较:**P<0.05

2.3 大便间隔时间比较

表3示，2组患者治疗前大便间隔时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；治疗后大便间隔时间组间比较并经独立样本t检验，差异有统计学意义(P<0.01)。试验组大便平均间隔时间3.07 d，对照组大便平均间隔时间4.58 d，2组治疗前后组内比较差异有统计学意义(P<0.01)，说明口服阿片类药物后患者排便时间延长是共性现象。

表3 2组患者大便间隔时间比较

注：与对照组比较:**P<0.01；2组内前后比较:△△P<0.01

2.4 便秘患者生活质量评分(PAC-QOL评分)

表4示，2组治疗后PAC-QOL评分组间比较差异有统计学意义(P<0.01)，试验组便秘生活质量评分明显低于对照组，表明大便相关生活质量PAC-QOL评分越低，患者生活质量越好。

表4 大便相关生活质量PAC-QOL比较(分，

注：与对照组比较:**P<0.01

2.5 肿瘤患者KPS评分比较

表5示，治疗后KPS生活质量评分差值组间比较，经秩和检验差异有统计学意义(P<0.05)，试验组KPS评分改善明显优于对照组。

表5 2组癌痛患者治疗前后KPS生活质量评分比较(分，

注：与对照组比较:**P<0.05

2.6 临床安全性评价

2组患者治疗后肝肾功能未见明显异常(P>0.05)。

3 讨论

奥施康定(盐酸羟考酮缓释片)为阿片受体激动剂，是肿瘤科临床常用的癌痛药物。以奥施康定为代表的阿片类药物能有效缓解癌症患者的疼痛[8]，但其所带来的不良反应也不容忽视。其中便秘是最常见的不良反应，国内学者报道其发生率高达90%[9]，而国外学者Leppert等[10]报道，70%的癌症患者使用阿片类药物曾有便秘发生，而其他相关不良反应发生率不足5%。阿片类药物相关性便秘发生可能机制是阿片激动剂与肠道神经系统的μ阿片受体结合，进而导致非推动型的肠道平滑肌收缩与水和电解质分泌抑制有关[11]。

阿片类药物源自中草药“罂粟壳”，古人记载其味酸涩，性偏温，长期服用会造成机体燥热内郁，脾升胃降功能失常，清阳不升，浊阴不降，常会出现便秘、恶心厌食等胃肠症状。升降散主要由姜黄、大黄、僵蚕、蝉蜕组成，僵蚕为君可清热解郁，升阳散火；蝉蜕为臣宣散燥热；姜黄为佐气辛味苦性温，可理血中之气，利肝胆而散郁结气机畅达；大黄为使味苦寒辛涩，力猛善走，能直达下焦，深入血分，可上下通行、荡涤肠胃、推陈致新，4药合用使脾气得升、胃气得降，六腑之气通达顺畅。升降散的药味组成、功效与阿片类药物所致便秘的中医病机非常契合。

本研究基于中医学“治未病”“未病先防”思想，以重度癌痛患者为研究对象分为试验组和对照组，2组患者均给予强阿片类镇痛药物，同时给予相对应的健康宣教，试验组同时口服中药小方剂升降散颗粒预防便秘。研究结果显示，2组患者在口服奥施康定后均有排便间隔时间延长，差异有统计学意义，说明便秘是奥施康定类强阿片镇痛药的常见不良反应。但口服升降散颗粒组患者在排便间隔时间、大便PAC-QOL评分等指标方面明显优于对照组，2组在轻中重不同程度便秘发生次数方面差异有统计学意义，口服升降散颗粒组全程便秘总次数显著少于对照组。此外，2组肿瘤患者KPS生活质量评分比较，中药预防组也优于对照组。与此同时，口服升降散颗粒组患者肝肾功能指标均正常，证明该方安全性良好。

本研究结果证实，预防性口服中药名方升降散能够减少癌痛患者OIC的发生率，临床应用安全可靠、简便廉验，通过预防使用能减轻癌症患者因镇痛治疗带来的额外痛苦，提高癌痛患者生活质量。