针灸治疗糖尿病神经病变对疼痛量表影响的Meta分析

王瑞琦，郭 义

(1.贵州中医药大学第一附属医院，贵阳 550001；2.天津中医药大学，天津 301699)

痛性糖尿病周围神经病变(painful diabetes peripheral neuropathy-PDPN)是糖尿病并发症中最令人不安的一型[1]。周围神经病变(diabetes peripheral neuropathy-DPN)在糖尿病患者中的发生率为26%～47%[2]，其中高达50%的DPN患者可能出现疼痛[3]。糖尿病神经病引起的疼痛最常累及下肢[4]。PDPN患者常因治疗不当而失眠及日常活动减少，更有甚者因此失去工作使生活质量低下[1]。随着年龄的增长，肥胖率上升[5-7]，可能会导致疼痛感的加剧及持续时间延长，因此治疗PDPN变得更具有挑战性。在治疗痛证方面，针灸作为一种重要的综合性疗法，已在多项试验中被证明可以减轻神经病理性疼痛[9-19]，并在改善神经传导速度[8，11，15-18]方面显著高于对照组。目前针对针灸治疗PDPN的临床试验研究比较了针灸疗法和其他疗法对神经性疼痛的影响，但还未将其进行过循证医学分析。为进一步了解针灸治疗PDPN的临床疗效，是否能改善疼痛，并获得较小的副作用，本研究采用Meta分析方法，对临床研究定量合成进行统计学处理，以探讨针灸对PDPN的影响，为临床研究及相关治疗提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型 现已公开发表的针灸治疗PDPN的随机对照试验(RCT)文献或已经在相关网站上注册并完成但未公开发表的相关临床试验研究，不受语言限制，不受研究地域限制。

1.1.2 研究对象 临床诊断为PDPN的患者或经过疼痛量表判定有神经病理性疼痛表现的DPN患者，不限性别、年龄、地域、种族及病程。

1.1.3 干预措施 观察组均为单纯的针刺治疗或针灸联合中药或针灸联合西医基础治疗，对照组均为降糖、营养神经等常规西医药物治疗，治疗周期不低于14 d。

1.1.4 结局指标 主要结局指标需包含国际通用的疼痛量表，如VAS、NPS、NRS、McGill问卷表等，这是因为某些早期的糖尿病患者和轻度的糖代谢紊乱患者，即糖耐量异常或代谢综合征仅可引起小纤维病变，而这些小纤维病变的损伤主要表现为异常疼痛、痛温觉缺失和自主神经功能障碍，而这部分患者在进行神经传导测定的时候，并不会出现异常表现，因此不能以客观、公认的MNCV和SNCV作为主要结局指标。

1.2 文献排除标准

重复检出文献;重复发表文献;非临床随机对照试验文献;综述、评述或会议论文;学位论文;动物研究;不同针刺手法、不同选穴组或不同治疗时期间疗效比较的文献;研究方案；试验终点评价指标未使用疼痛量表。

1.3 检索策略

通过计算机检索 Pubmed、Medline、Web of Science、Embase、ClinicalTrials.gov 以及我国的知网全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库、万方、维普数据库获取文献,检索主题词为“针灸”(acupuncture)或“针刺”(acupuncture or needle)或“电针”(electroacupuncture),且主题词中包含“痛性糖尿病周围神经病变”(painful diateic neuropathy)或“糖尿病周围神经病变”(diabetic peripheral neuropathy)，主题词中包含“疼痛”(pain)，检索语言不受限定，检索时间为2008年1月至2018年8月。

1.4 筛选和数据提取

根据纳入和排除标准对文献进行筛选并提取相关数据。数据提取的一般资料包括研究者姓名、发表年份、病例数、针刺方法、治疗疗程、随访情况、结局指标、基线水平、随机方法、分配隐藏情况、盲法的使用、结果数据完整性及选择性结果报告。

1.5 干预措施

文献检索完成后,由2名独立的评价者根据检索策略对纳入的每篇RCT文献仔细阅读,按照预先设定的文献纳入及排除标准进行筛选及质量评价和数据提取并交叉核对,如有分歧则共同讨论解决或由第3位研究者协作解决。所有纳入的文献达到一致。

1.6 统计学方法

以疼痛量表作为主要评价指标，其余量表作为次要评价指标，使用RevMan5.3进行Meta分析，平均差和95%置信区间(CIs)为连续数据计算，采用卡方检验法检验研究间的异质性，其中I2显示出异质性程度。对于具有显著异质性的数据(P≤0.1和I2≥50%)，采用随机效应模型进行综合分析。对于无显著异质性(P>0.1和I2<50%)的数据，采用固定效应模型进行聚类分析。信号进一步检验集合数据的虚实性，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索中英文数据库初步获得相关文献335篇(中文206篇+英文99篇)，在阅读标题后排除268篇。主要的排除原因：与研究内容不符、重复研究、学位论文、研究方案、动物研究、综述、评论及会议论文等；根据摘要对65篇潜在相关文章进行筛选，排除49篇，主要排除原因为：非临床随机对照试验、未用疼痛量表作为结局指标、不同针法间的比较；获取15篇论文全文，其中5篇因同一原始数据报道及案例分析被排除；最终纳入10篇随机对照试验[20-29]，，共纳入人数839例。

2.1.1 纳入文献基本情况 表1示，所有研究均进行研究真实性鉴定，主要是根据发表论文的相关内容进行真实性鉴定。这10篇文献中有7篇的实验人来自中国[23-29],2篇来自韩国[20，22],1篇来自英国[21]。研究类型：10项研究均为单中心随机对照研究；研究对象：10项研究的研究对象均符合PDPN的诊断标准。病例数：10项研究的试验组与对照组病例数由12～200不等[20-29]。疗程：10项研究中疗程由4～10周不等，平均7周[20-29]。干预措施：10项研究中7篇为手动针灸[21-23][26-29]，1篇为电针[20]，1项为腕踝针[24]，1篇为毫火针[25]。纳入和排除标准：10项研究均含有纳入和排除标准[20-29]。10项研究方法中，均有相关疼痛量表作为主要结局指标。所有纳入研究的基本特征总结。

2.1.2 文献质量评价 表2图1示，研究质量评价使用Cochrane协作组提供的研究偏倚风险评估工具进行评价，采用改良jadad量表对纳入的10篇文献进行评价，其中5分文献1篇，3分文献6篇，2分文献1篇，1分文献2篇，高质量文献共计1篇，低质量文献9篇。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 针灸治疗 PDPN 有效率 图2示，共有6篇文献[23-24][26-29]研究PDPN有效率,异质性检验，P>0.1,I=0%,显示各研究之间具有同质性，采用固定效应模型分析，合并效应总量(MD=1.39，95%CI(1.24,1.54)，Z=5.94，P<0.01)，差异有统计学意义，提示针灸治疗PDPN时其有效率可能优于对照组。

2.2.2 疼痛量表 图3示，共有8篇文献[20-26][28]研究疼痛程度评分，异质性检验(P<0.01,I2=86%),显示各研究之间有显著异质性，治疗组干预方式不同、结局指标不同且单位不同，故采用随机效应模型进行亚组分析。合并总效应量(SMD=-0.43，95%CI(-0.87，-0.01),Z=1.92，P<0.01),差异有统计学意义，提示针灸在治疗PDPN时，在改善疼痛方面可能优于对照组。

表1 纳入文献基本情况及质量评价比较

注：①疼痛量表②有效率③神经传导速度

图1 纳入文献偏倚风险结果总结

图2 治疗PDPN有效率森林图

图3 疼痛程度评分森林图

图4 PDNP患者不良反应森林图

2.2.3 针灸治疗 PDPN 不良事件发生情况 图4显示，共有3篇文献[21][25][29]研究PDPN有效率,异质性检验(P>0.1,I=0%),显示各研究之间具有同质性。采用固定效应模型分析，合并效应总量 MD=1.60，95%CI(0.39,6.49)，Z=0.66，P>0.5，差异无统计学意义，提示针灸治疗PDPN时，不良事件发生率并不高于对照组。

2.3 GRADE 证据质量

本研究对有效率、疼痛量表进行证据质量评价。按照 GRADE 方法学质量评价，该系统评价可能会被降级，降级原因根据最优信息样本量的含义，系统评价中所纳入的研究中，由若干小样本研究构成(患者数多数在100以下)，则可能产生发表偏倚，因此而降低证据质量级别[30-34]。

3 讨论

PDPN的确切病理生理机制仍然未知。目前比较公认的学说认为，糖尿病患者由于代谢原因导致小纤维受损，在其再生过程中产生自发性异位冲动，从而引起神经病理性疼痛[35-37]，因此糖尿病周围神经病变以小纤维受损为主的典型症状包括异常疼痛、痛温觉缺失和自主神经功能障碍等。PDPN主要是感受机械和热的伤害性感受器受到破坏所致[38]。研究表明，极早期的糖尿病和轻度的糖代谢紊乱，即糖耐量异常或代谢综合征都可引起小纤维病变，现临床常用神经传导速度可以检测出大纤维(Aα类和Aβ类纤维)病变，但无法检测小纤维功能，对糖尿病引起的小纤维神经病变的诊断无显著意义。因此，现常用一些神经病理症状量表、视觉疼痛量表来评判小纤维受损为主的痛性糖尿病周围神经病变，因此本系统评价主要以疼痛量表作为结局指标，说明针刺治疗PDPN的有效性。

本研究收集了国内外有关针灸治疗PDPN的文献共10篇839例样本量，针对总有效率及疼痛量表进行Meta分析，结果表明针灸能提高PNPD治疗的有效率，对疼痛症状改善有很大的作用，但纳入的研究中主要采用的是简单的视觉疼痛评估量表(0=不痛，10=最严重的疼痛)。该类量表为主观性指标，测量性偏倚较大。除此以外，还可以使用生活质量量表和医院焦虑抑郁量表(HADS)来评估疼痛对PDPN患者生活质量和情绪的影响，这样才能有更多规范化的高质量科研设计, 全面、系统、客观地评价疗效,以增强研究结论的可靠性。此外，本研究结果显示，10篇文献中，有3篇提及不良事件发生，并做了相应的Meta分析，结果显示不良反应发生率有统计学意义，这3项研究中针灸引起的不良反应大多为针刺引起的过敏反应、针感遗留或患者心理和情绪反应，而并未对患者机体造成实质性损伤。由此提示，在针灸治疗PDPN临床试验中，应该在治疗前积极做好与受试者的沟通，使其精神放松，并在针灸治疗过程中规范操作手法，这样更有利于获得满意疗效。

本次Meta 分析结果提示，针灸在治疗PDPN时可以改善患者的疼痛及临床神经症状，但纳入研究样本量较小，GRADE证据质量不高，因此该结论仅作为临床参考，更为确切的结论有待于更规范、更严格的大样本、多中心的临床研究，以提供更可靠、更有利的证据支持。