重组人干扰素α-2b对重症手足口病患者的影响

韩美园，廖 震

(杭州市儿童医院儿科，浙江 杭州 310014)

手足口病(hand foot mouth disease，HFMD)是学龄前儿童中常见疾病，具有传染性强的特点。近年来HFMD发病率与死亡率呈现增长趋势[1]。HFMD典型临床表现为手、足、口腔等位置出现疱疹或溃疡，合并口痛、厌食、低热等临床症状，部分疾病凶险患儿易发生脑脊髓炎、心肌炎、肺水肿与无菌性脑膜炎等并发症，严重威胁患儿生活质量与生命安全。目前临床中治疗重症HFMD通常以对症治疗为主，在抗病毒方面缺乏有效、安全的抗病毒药物，同时对重症HFMD治疗还存在静脉免疫球蛋白及糖皮质激素未合理用药的情况[2]。为了更好的预防、控制与治疗重症HFMD，确定有效的治疗药物至关重要[3]。重组人干扰素α-2b作为广谱抗病毒活性糖蛋白，可抑制病毒增殖与提高免疫功能，但目前对重症HFMD治疗效果报道较少。因此本研究旨在分析重组人干扰素α-2b对重症手足口病患儿神经功能及症状改善水平的影响。

1资料与方法

1.1临床资料

选取2014年1月至2019年10月我院就诊的手足口病患儿120例，随机分为观察组与对照组，各60例。纳入标准：①所有入选患者符合《手足口病诊疗指南》中重症手足口病诊断标准[4]；②经病原学检测确诊EV71和CoxA16为阳性；③患者病程1～3d，年龄1～6岁。排除标准：①合并骨髓炎、心肌炎、下肢急性迟缓性瘫痪等；②合并先天性心脏病；③合并自身免疫性疾病；④病情恶化且伴呼吸循环衰竭患者；⑤肝纤维化、严重肝肾功能障碍；⑥合并内脏损伤、癫痫等既往神经功能异常。观察组中男32例，女28例；平均年龄(2.15±1.64)岁；临床表现：皮疹60例，发热35例，流涎36例，呕吐32例，咳嗽28例。对照组中男30例，女30例；平均年龄(2.21±1.60)岁；临床表现：皮疹60例，发热36例，流涎32例，呕吐30例，咳嗽27例。两组患儿一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究所有入选患儿及家属均为自愿参与并签署知情同意书，本研究已经我院伦理委员会批准。

1.2方法

对照组采用常规退热、补液等对症支持治疗。

观察组在常规对症治疗的基础上联合重组干扰素α-2b治疗，采用重组干扰素α-2b注射液(国药准字S10960058，深圳科兴生物工程有限公司)300万U/mL，雾化吸入，每天2次，间隔12h。雾化方法：采用儿童医用雾化器，按照医嘱配制重组人干扰素α-2b注射液300万U/mL+0.9%氯化钠溶液3mL，注入雾化器药杯内，把雾化器连接氧气流量表，调节氧气流量为1～2L/min，把雾化器面罩对准患儿面部，患儿经呼吸把药液微粒吸入呼吸道与肺部，15～20min/次。两组总共治疗5天。

1.3观察指标

记录比较两组治疗后手足口病临床表现持续时间(热程、恢复进食时、易惊、肢体抖动、精神萎靡、嗜睡)以及两组治疗前与治疗5天后细胞免疫功能(T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)以及中性粒细胞计数和血小板计数。

手足口病临床表现持续时间：参照郑筱萸2002年出版的《中药新药临床研究指导原则》中手足口病临床表现恢复情况，①热程：每天常规检测4次体温，一次测量为5min，以每天体温的最高值作为评估标准，体温从高于37.4℃恢复到37.4℃时间记为热程；②神经系统症状存在天数：易惊、肢体抖动、精神萎靡、嗜睡等各症状从发生到消失的天数，是不同表现的持续时间；③恢复进食时间：从不能进食到恢复正常进食的持续时间。

两组治疗前与治疗5天后抽取患儿清晨空腹静脉血5mL，采用流式细胞仪(型号：FACScan，赛默飞世尔有限公司)测定CD3+、CD4+、CD8+、计算CD4+/CD8+比值；采用酶联免疫吸附法检测患儿血清CRP、NSE水平；采用细胞计数仪(型号：countess，赛默飞世尔有限公司)对中性粒细胞进行计数；采用电阻抗法计数血小板，计数3次取平均值。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组治疗后手足口病临床表现持续时间比较

观察组治疗后热程、恢复进食时间、易惊、肢体抖动等临床表现持续时间优于对照组(t值分别为3.995、3.842、3.845、5.305，均P<0.05)；两组治疗后皮疹、精神萎靡、嗜睡等临床表现持续时间差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2两组治疗前后细胞免疫功能比较

两组治疗前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平显著较治疗前升高，且观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平升高优于对照组(t值分别为116.257、7.701、6.516、2.581，均P<0.05)，见表2。

表1 两组治疗后手足口病临床表现持续时间比较Table 1 Comparison of duration of clinical symptoms of the patients with HFMD between the two groups after

表2 两组治疗前后细胞免疫功能比较Table 2 Comparison of cellular immune function of the patients before and after treatment between the two groups

注：*与治疗前比较，P<0.05。

2.3两组治疗前后CRP、NSE水平比较

两组治疗前CRP、NSE水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组CRP、NSE水平显著低于治疗前，且观察组CRP、NSE水平低于对照组(t值分别为4.149、8.256，均P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后CRP、NSE水平比较Table 3 Comparison of serum levels of CRP and NSE of the patients before and after treatment between the two groups

注：*与治疗前比较，P<0.05。

2.4两组治疗前后中性粒细胞计数和血小板计数比较

治疗前、治疗后两组中性粒细胞计数和血小板计数比较差异无统计学意义(t值分别为0.390、0.946，均P>0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后中性粒细胞计数和血小板 计数比较Table 4 Comparison of neutrophil counts and platelet counts of the patients before and after treatment between the two groups

注：*与治疗前比较，P>0.05。

2.5不良反应

治疗后观察组发生骨髓抑制1例，荨麻疹1例，胃肠道反应2例，发热咳嗽2例，未见腹泻等不良反应；对照组骨髓抑制2例，荨麻疹1例，胃肠道反应3例，发热咳嗽2例，腹泻2例。两组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

3.1 HFMD发病原因

HFMD是小儿感染性疾病中发生率较高的疾病之一，通常经消化道与呼吸道感染，大多数HFMD是由于肠道病毒71型感染发病。肠道病毒71型可穿透血-脑脊液屏障达到中枢神经系统，轻症HFMD患儿往往存在全身炎性反应，重症、危重症患儿通常会表现为代偿性抵抗全身炎性反应[5]。研究发现HFMD病情发展与机体中T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫应答功能密切相关，在机体感染肠道病毒71型时，机体免疫反应增强，分泌促炎因子参与机体免疫调节，诱导机体发生炎症反应，发挥抗病毒与清除病毒的作用[6]。但当病毒感染时，免疫应答功能下降，而促炎因子、抗炎因子水平升高，机体会处于炎症状态，造成HFMD病情恶化，所以及早控制炎症反应是目前治疗HFMD的关键。

3.2重组人干扰素α-2b对HFMD患儿免疫功能、神经功能的影响

重组人干扰素α-2b为临床中广泛应用的免疫抑制剂，具有较强的广谱抗病毒能力与改善机体免疫的效果，重组人干扰素α-2b可经DNA重组取得水溶性蛋白，在细胞中促进抗病毒蛋白的形成来进一步抑制病毒的复制，阻止病毒对细胞进一步感染，有效避免病毒进一步扩散与增殖[7-8]。本研究结果发现，观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平升高优于对照组，提示重组人干扰素α-2b可提高免疫功能。

CRP作为机体肝细胞合成的低特异性急性期蛋白，机体健康时血液中含量较低，在患儿受肠道病毒71型感染时，免疫功能受损而加快免疫反应，介导肝细胞促进大量CRP形成，造成外周血CRP显著升高[9-10]。重症HFMD患儿由于疾病的影响初期会变现出神经系统受累的症状，如精神差、嗜睡、易惊等情况，而NSE作为预测神经功能的重要指标，在机体健康情况下，NSE水平呈现低表达，在神经组织侵损时，包膜完整性受损，NSE释放入脑脊液而呈现高表达水平，持续性高表达会诱发患儿发生脑炎、脑干脑炎、脑膜炎等严重并发症[11-12]。重组人干扰素α-2b改善了免疫功能后从而减轻了炎症反应，调控CRP水平。徐艳利等[13]研究报道，重组人干扰素α-2b可减轻NSE对大脑神经组织的损伤，可促进受损神经细胞功能的恢复，本研究治疗后发现观察组CRP、NSE水平低于对照组，说明重组人干扰素α-2b对NSE水平有调节作用，对脑神经功能有保护意义。

3.3重组人干扰素α-2b对HFMD患儿临床症状的影响

经临床大量研究报道发现，儿童不适用于皮下或肌肉注射重组人干扰素α-2b，易发生流感样综合征、白细胞减少等不良反应[14-15]。相关研究报道，采用雾化吸入用药的模式与肌肉注射重组人干扰素α-2b到达机体最大血药浓度基本相同，将药物通过雾化转化为高流量5μm大小的均微粒，该微粒经黏膜直接与病毒组织接触，让机体充分吸收药物作用于靶器官，还可经患儿内部黏膜吸收，到达机体循环系统全方面控制体内病毒，改善临床症状[16]。本研究采用随机对照研究发现，采用对症治疗联合重组人干扰素α-2b的观察组，其热程、恢复进食时间、易惊、肢体抖动等临床表现持续时间优于常规对症治疗的对照组。研究报道雾化吸入无较大的不良反应，所以更适合儿童[17]。本研究结果两组治疗后未见中性粒细胞计数和血小板计数异常，未见严重不良反应，提示重组人干扰素α-2b具有一定的安全性。

综上所述，重症HFMD患者采用重组人干扰素α-2b雾化治疗临床症状改善明显，能够提高免疫功能水平，不良反应较少，对脑神经功能具有保护作用。但由于本研究样本较小，观察时间短，应扩大样本采用多中心研究进一步探究重组人干扰素α-2b的远期治疗效果。