妊娠合并亚临床甲减的干预对围产结局的影响

张 丽，王 永，孟金来

(1.济南市妇幼保健院妇产科，山东 济南 250001；2.山东大学附属省立医院妇产科，山东 济南 250021)

有研究证实，妊娠合并甲状腺功能减退症与各种不良围产结局如流产、早产、胎盘早剥、贫血、产后出血、胎儿宫内生长受限、小于胎龄儿、先天性畸形、死产等有关，并可导致精神发育迟滞、功能发育迟缓和后代畸形[1-2]。但妊娠合并亚临床甲减(subclinical hypothyroidism，SCH)对母儿结局的影响报道不尽一致，对于干预治疗与否的观点也不相同[3-5]。本文旨在分析妊娠早期合并SCH干预治疗对围产结局的影响。

1资料与方法

1.1一般资料

将2016年7月至2017年6月济南市妇幼保健院产科收治的853例SCH孕妇纳入SCH组，选取同期221例正常孕妇纳入对照组，收集两组孕妇的一般临床资料及妊娠结局。入选标准：①确诊为SCH且临床资料完整；②单胎妊娠，排除孕前合并甲状腺功能减退症、慢性高血压、糖尿病、自身免疫性疾病者，以及由于染色体异常、子宫畸形、宫颈机能不全、妊娠期高血压等疾病导致流产或早产的孕妇。本研究已通过本院医学伦理委员会审核，并取得患者知情同意。

1.2方法

1.2.1诊断标准

2011年美国甲状腺学会(American Thyroid Association，ATA)推荐孕早期SCH为促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)大于2.50mIU/L，游离甲状腺素(free thyroxin，FT4)在正常范围[6]。2017年ATA修订新的标准，将妊娠早期TSH的参考值上限定为4.00mIU/L[7]。

1.2.2样本检测方法

标本采集是在妊娠早期(孕6～12周)抽取孕妇清晨空腹静脉血3mL置于促凝管中，经过离心分离上层血清进行样本测定，如果在6小时内无法完成样本测定，则将样本放置2℃～8℃冰柜冷藏；FT4、TSH、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)的测定使用美国Beckman Coulter公司的UniCel DxI800全自动化学发光免疫分析仪与配套试剂完成。空腹静脉血的采集、标本的检测和保存均由本院检验科工作人员完成。

1.2.3分组

根据TSH值，将835名SCH孕妇分成A组(TSH >4.00～10.00mIU/L)163例和B组(TSH 2.50～4.00mIU/L)672例，对照组作为C组。同时，根据是否接受左旋甲状腺激素片(优甲乐)常规治疗将A组分为治疗组(115例)和未治疗组(48例)；根据TPOAb检测结果及是否接受左旋甲状腺激素片(优甲乐)常规治疗再将B组分为TPOAb阳性未治疗组(101例)、TPOAb阳性治疗组(17例)、TPOAb阴性未治疗组(500例)及TPOAb阴性治疗组(54例)。

1.2.4围产结局判定

①贫血：根据世界卫生组织的标准，孕妇血红蛋白小于110g/L诊断为贫血；②产后出血：参照第8版《妇产科学》，经阴道分娩胎儿分娩后24小时内的出血量超过500mL、剖宫产胎儿娩出后24小时内出血超过1 000mL诊断为产后出血；③胎膜早破：指胎膜在分娩前自发破裂；④妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)：参照第8版《妇产科学》75g 口服糖耐量实验(oral glucose tolerance test，OGTT)诊断标准，空腹血糖、服糖1小时血糖、服糖2小时血糖最高值分别为5.1mmol/L、10.0mmol/L和8.5mmol/L，达到或超过其中一项即确诊为GDM；⑤妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)：依据《妊娠期高血压疾病诊断和治疗指南(2015)》，本研究排除慢性高血压、慢性高血压并发子痫前期患者；⑥胎盘早剥：指妊娠20周后，在胎儿分娩之前，处于正常位置的胎盘部分或完全从子宫壁上剥离；⑦早产：指妊娠在28～37周分娩者；⑧流产：指妊娠不足28周而终止者；⑨小于胎龄儿：出生体重低于同龄平均体重第10百分位数者。

1.3统计学方法

2结果

2.1一般情况比较

A、B、C组孕妇的年龄、孕前体质量指数(body mass index，BMI)、孕产次、不良孕史、学历等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

2.2 SCH与围产结局的关系分析

SCH组(A组+B组)贫血、流产、早产和小于胎龄儿的发生率明显高于C组，差异均有统计学意义(χ2值分别为4.89、7.39、6.02、5.89，均P<0.05)，见表2。A组与B组比较，A组贫血、流产和小于胎龄儿的发生率高于B组(χ2值分别为9.92、4.39、9.19，均P<0.05)，见表3。

表1 各组孕妇基本情况比较Table 1 Comparison of basic information among the different groups

表2 SCH组与C组孕妇围产结局的情况比较[n(%)]Table 2 Comparison of perinatal outcomes for pregnant women between SCH group and group C[n(%)]

表3 A组与B组孕妇围产结局的情况比较[n(%)]Table 3 Comparison of perinatal outcomes for pregnant women between group A and group B[n(%)]

2.3 A组孕妇干预治疗与围产结局的关系

A组中未治疗组孕妇贫血、流产、早产、GDM和小于胎龄儿的发生率均高于治疗组，差异均有统计学意义(χ2值分别为4.16、4.52、6.22、5.56、7.68，均P<0.05)，见表4。

表4 A组治疗组与未治疗组围产结局情况[n(%)]Table 4 The perinatal outcomes between the treated group and untreated group in group A[n(%)]

2.4 B组孕妇干预治疗与围产结局的关系

B组中TPOAb阳性未治疗组孕妇流产、早产和GDM的发生率均高于TPOAb阳性治疗组，差异有统计学意义(χ2值分别为5.29、3.99、4.51，均P<0.05)，见表5；B组中TPOAb阴性未治疗组与TPOAb阴性治疗组比较，流产、早产和GDM的发生率有增高趋势，但差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表6。

表5 B组中TPOAb阳性孕妇围产结局情况[n(%)]Table 5 The perinatal outcomes for pregnant women with TPOAb positive in group B[n(%)]

表6 B组中TPOAb阴性孕妇围产结局情况[n(%)]Table 6 The perinatal outcomes for pregnant women with TPOAb negative in group B[n(%)]

3讨论

3.1妊娠期合并SCH与贫血

妊娠早期的生理变化导致甲状腺的负担加重，当孕妇体内甲状腺激素缺乏时，从而使红细胞生成素相应减少，造血功能就受到抑制。同时，胃酸缺乏会使铁剂和维生素B12的吸收出现障碍，补充甲状腺激素可能改善以上情况[8]。

3.2妊娠期合并SCH与流产

Benhadi等人在2009年研究发现荷兰孕妇的流产率与TSH的值呈正相关，TSH的水平升高一定程度上增加了孕妇的流产风险。本研究中TSH组流产率高于对照组。SCH导致流产的原因可能是TSH受体在人体内卵母细胞、卵丘细胞和颗粒细胞的表面表达，妊娠早期胎儿的发育依赖母体的甲状腺激素，当母体在妊娠期甲状腺激素分泌不足时，血清TSH的水平增加，导致其与细胞表面TSH受体的结合增加，就会影响卵母细胞、卵丘细胞和颗粒细胞细胞的内分泌功能，从而可能导致胚胎发育不全进一步导致流产。

3.3妊娠期合并SCH与早产

妊娠期合并SCH与早产有关联，但是其发病机制尚不清楚，甲状腺不足可能使胎盘发育异常，导致早产发生。Casey等人在2005年通过研究分析17 298名妊娠孕妇发现亚甲减孕妇早产的发生率是正常孕妇的2倍。

3.4妊娠合并SCH与小于胎龄儿

Negro等在2011年研究发现亚临床甲状腺功能减退与小于胎龄儿相关。甲状腺激素对胎儿的生长发育具有重要的生理学意义，可促进组织细胞内的蛋白质、DNA、RNA及特殊酶系的合成，并能促进钙磷代谢及骨髓生长[9]。妊娠期间母体SCH对胎儿发育的影响机制复杂，甲状腺激素缺乏尤其损伤胎儿神经系统发育及智力，不利于胎儿大脑发育和成熟，从而影响妊娠的结局和胎儿的发育[10-11]。

3.5 SCH干预治疗与围产结局的关系

本研究发现A组未治疗的SCH孕妇的贫血、流产、早产和小于胎龄儿的发生率高于治疗组的同时，也发现治疗组GDM的发生率降低，可能与SCH影响下丘脑-垂体-靶腺轴激素分泌调控有关。正常怀孕时，孕妇的胎盘中能够产生催乳素、孕酮、雌激素、皮质醇等激素。这些激素不仅能拮抗胰岛素功能，升高餐后血糖，而且使孕妇下丘脑-垂体-靶腺轴处于一种特殊的应激状态，其中激素间可相互影响，调节环路中任一环节出现障碍，都将破坏这一轴系激素分泌水平的稳态。发生SCH时，影响下丘脑-垂体-靶腺轴环路激素分泌调节，从而导致孕妇内分泌及自主神经功能紊乱，其中后者是GDM发生的一个可能的机制。

3.6 TPOAb及干预治疗与围产结局的关系

甲状腺激素作为一种对人体正常生长发育至关重要的激素，它具有促进组织分化、生长、成熟等功能，对于脑和骨骼的发育更重要。TPOAb的阳性与阴性，是判断甲状腺自身免疫功能是否发生异常的一个极其重要的指标，TPOAb参与甲状腺的浸润与破坏，并且可以阻碍甲状腺激素的合成。Negro等学者曾在2010年报道在娠期间合并TPOAb阳性的孕妇，即使FT4值在正常范围内，其甲状腺功能也已经潜在受损。在妊娠10～12周后，胎儿的甲状腺开始形成，并分泌甲状腺激素，但孕20周之前其发育所需的甲状腺激素主要取决于母亲[12]。如果母亲甲状腺功能不足，会对胎儿造成伤害。有研究显示，SCH增加儿童认知缺陷的发生风险，但对左旋甲状腺素片替代治疗是否能改善儿童认知缺陷，仍没有发现确切的证据[13]。Charlotte等[14]研究和2017年Casey等[15]研究两项大型随机对照试验均未观察到干预SCH可改善后代智力，但是，这一阴性结果可能与干预时机较晚(分别为妊娠12周和妊娠16周)，错过胎儿大脑发育的关键时期有关。

本课题中筛查、诊断与治疗的病例相对较少，没有同时检测尿碘浓度对甲状腺功能的影响，没有进一步观察子代长期神经智力发育的情况，可能给结果的可信度带来一定影响。所以以后的研究有待于扩大样本量后进行进一步验证和补充。

综上所述，妊娠早期应该积极筛查甲状腺功能，并结合TPOAb检测结果指导孕早期合并SCH的治疗，可降低母儿相关并发症的发生，改善围产结局。