ICP胎儿总胆汁酸水平与肝功能的相关性研究

刘 青，张 妤，曹 伟

(1.安徽医科大学第二附属医院妇产科，安徽 合肥 230601；2.嘉兴学院附属第一医院，浙江 嘉兴 314000)

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种由于母体血清胆汁酸升高引起以妊娠期全身皮肤瘙痒和黄疸为主，并累及肝功能轻度异常的妊娠期并发症。胎盘对胆汁酸的转运是母—胎双向可逆的，正常情况下，胎儿的胆汁酸较母体水平高，胆汁酸通过胎盘向母体转运是胎儿胆汁酸排泄的主要途径。ICP孕妇由于母体血中高胆汁酸水平，母体内过多的胆汁酸可能通过胎盘屏障转运至胎儿体内，而胎儿向母体方向转运胆汁酸的能力降低[1]。胎儿血液中高浓度的胆汁酸，可能对胎儿的脏器功能存在一定的损害作用。对因ICP死亡的新生儿进行尸检发现，胎儿存在许多细胞及脏器的受损[2]。ICP孕妇预后良好，但对胎儿有不良影响，可导致早产、胎儿宫内窘迫、死胎、死产等并发症。本文拟对ICP孕妇的胎儿总胆汁酸水平及肝功能的情况进行研究。

1资料与方法

1.1研究对象

选取2017年2月1日至2018年1月31日安徽医科大学第二附属医院产科收治的30例ICP孕妇，纳入ICP组。其中双胎妊娠1例；经产妇9例(其中8例前次妊娠均为活产，无ICP史，1例前次妊娠为ICP患者)，占30%，初产妇21例，占70%；轻度ICP患者24例，重度ICP患者6例。ICP组孕妇年龄22～41岁，平均(30.13±5.28)岁；30例均在我院分娩，早产11例(1例阴道分娩，其余10例剖宫产)，足月产19例(2例阴道分娩，均为轻型ICP经产妇，其余17例剖宫产)；平均妊娠天数为(263.87±19.20)天。根据住院号随机抽取30例剖宫产分娩的单胎产妇纳入对照组，孕妇年龄为22～39岁，平均(29.30±4.65)岁；早产8例，足月产22例；平均妊娠天数为(268.00±15.98)天。两组患者年龄、妊娠天数等一般资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

一般情况ICP组对照组tP例数(n)3030孕妇年龄(岁)30.13±5.2829.30±4.650.659>0.05妊娠天数(天)263.87±19.20268.00±15.98-0.906>0.05剖宫产27(90.00)30(100.00)1.017>0.05顺产3(10.00)0足月产19(63.33)22(73.33)0.693>0.05早产11(36.67)8(26.67)

1.2纳入与排除标准

参照《中华妇产科学》(第2版)，ICP诊断标准：①孕晚期出现皮肤瘙痒、黄疸等不适，患者全身情况一般良好，无明显消化道症状；②血清总胆汁酸(TBA)>10μmol/L；③肝酶轻中度升高，为正常水平的2～10倍，部分患者血清胆红素轻中度升高，以直接胆红素升高为主；④分娩后瘙痒及黄疸等症状迅速消退，肝功能迅速恢复正常。排除标准：年龄<18周岁者；存在妊娠期高血压、糖尿病、贫血、甲状腺功能亢进等妊娠期合并症或并发症者。

1.3检测方法

通过循环酶法和NADH法分别测定胎儿脐带血TBA及总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)水平。

1.4统计学方法

2结果

2.1胎儿脐血总胆汁酸、胆红素和肝酶水平变化

ICP组胎儿脐血TBA、TBIL、DBIL、IBIL、ALT、AST、GGT均较对照组明显升高，且差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

组别ICP组对照组tPTBA(μmol/L)12.51±3.896.78±2.256.867<0.01TBIL(mmol/L)78.00±17.0452.70±2.616.978<0.01DBIL(mmol/L)23.91±4.8320.43±4.023.140<0.05IBIL(mmol/L)54.09±14.1532.27±9.118.382<0.01ALT(IU/L)57.60±11.7337.73±8.697.104<0.01AST(IU/L)76.67±15.4552.93±8.497.104<0.01GGT(IU/L)108.47±14.2182.53±11.918.333<0.01

2.2胎儿脐血中总胆汁酸水平与胆红素和肝功能的相关分析

相关性分析结果显示，ICP组胎儿脐血中TBA与TBIL、DBIL、IBIL、AST、ALT、GGT水平均存在正相关关系，均P<0.05，见表3。

表3 ICP组胎儿脐血TBA与TBIL、DBIL、IBIL、 AST、ALT、GGT相关性分析Table 3 The correlation analysis between umbilical cord blood serum TBA and TBIL、DBIL、IBIL、AST、ALT、GGT levels in ICP group

3讨论

妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)是一种妊娠期特有的代谢性疾病，通常发生在妊娠中期或晚期。它在不同地区和国家的流行情况有所不同。在欧洲和美国，0.1%～1.5%的孕妇患有此病[3-4]。目前，ICP病因尚不清楚，可能是种族、遗传、激素、营养和环境因素共同作用[5]。尽管ICP是一种良性的疾病，它可以引起胎儿发病率和死亡率增加，尤其是新生儿呼吸窘迫综合征、早产、胎儿窘迫、宫内猝死的发生率。当ICP发生时，母体的肝功能、血脂、雌激素均会发生一定变化，但是对于ICP胎儿的肝功能、TBA等研究仍比较少。

3.1妊娠期肝内胆汁淤积症胎儿脐血总胆汁酸变化

正常情况下，胎儿胆汁酸通过胎盘向母体转运是胎儿胆汁酸排泄的主要途径，而对于胎盘胆汁酸转运障碍的ICP孕妇胎儿，胆汁酸代谢可能不良。崔悦等[6]研究发现，ICP孕妇胎盘的胆汁酸转运系统受损，胎儿向母体方向的胆汁酸流量减少。这种高胆汁酸环境，可能增加胎儿宫内缺氧、早产、宫内窘迫等情况的发生。郑燕飞等[7]研究表明母体血及脐血中胆汁酸水平与ICP胎儿的宫内缺氧发生密切相关。一项前瞻性队列研究分析发现ICP孕妇胎儿出现自发性早产、宫内窘迫、胎粪污染等可能性更高[8]。Çelik等[9]对370名ICP孕妇的研究表明，当胆汁酸水平≥40μmol/L时，胎儿并发症明显增加。一项纳入109篇文献的meta分析表明，在单胎妊娠中，死产与最大胆汁酸浓度有关，而与丙氨酸氨基转移酶无关[10]。近年来研究还发现胆汁酸可以引起细胞凋亡及坏死，并与胆汁酸的浓度及作用时间相关[11]。当胆汁酸浓度介于0.25～0.50mmol/L时，对肝细胞浆膜的Na+/K-ATP酶有抑制作用，可改变细胞膜脂质流动性，但是这种作用是可逆的。但当胆汁酸浓度超过1mmol/L时可导致浆膜的Na+/K-ATP酶失活，出现酶漏现象。本研究也证实ICP孕妇的胎儿脐带血TBA水平较正常孕妇胎儿明显升高。

3.2妊娠期肝内胆汁淤积症胎儿肝功能变化

胆红素具有一定的细胞毒性，可以抑制神经细胞的氧化磷酸化，引起ATP的产生减少，可以诱导小脑颗粒神经元凋亡；与脐血红细胞培养时可引起红细胞ATP酶活性下降。IBIL易与细胞膜脂质结合，降低细胞膜流动性，而且胆红素还可以增加胆汁酸的细胞毒性。Wang等[12]研究发现正常肝功能组新生儿出生时及出生后1、5分钟Apgar评分均高于肝功能异常组。张兰等[13]研究发现ICP患者肝酶指标、胆汁酸水平明显升高，与新生儿预后有密切的联系，其建议加强对肝酶指标及TBA的监测，以改善新生儿结局。本研究结果显示，ICP组的TBIL、DBIL、IBIL较对照组明显升高，而且ICP组的转氨酶水平也较对照组升高。ICP组胎儿胆汁酸的水平与脐血中胆红素、AST、ALT及GGT水平也呈正相关关系，原因可能是由于胆汁酸的升高，导致胎儿的肝细胞损害，进而出现胆红素及肝酶水平的升高。

综上所述，ICP孕妇胎儿胆汁酸和肝功能指标均出现增高，而且胆汁酸的水平与肝功能指标的水平呈现正相关。胆汁酸代谢的失衡可能是ICP胎儿出现宫内窘迫、自发性早产、宫内窘迫、胎粪污染等并发症的原因。这不仅为进一步研究ICP的发病机制提供一定的临床依据，而且对ICP孕妇的治疗具有重要的意义。研究不足之处在于样本量较少，而且采用脐血监测，可能与胎儿体内情况存在一定差异，需要进一步的研究论证。