地塞米松对风湿病患者使用唑来膦酸钠不良反应及依从性的影响

刘淑毓

（赤峰学院附属医院 风湿免疫科，内蒙古 赤峰 024005）

0 引言

骨质疏松症是一种常见的全身性骨骼疾病，以骨量减少、骨微结构破坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征。风湿病患者骨质疏松症发生率较高，一方面， 抗风湿病药物（尤其是糖皮质激素）长期应用在诱导继发性骨质疏松症中起了重要作用。另外，许多风湿病患者因疾病导致行动不利、减少日晒、保暖等多种原因导致风湿病患者户外活动量大幅下降，也增加了骨质疏松症的发生概率。因骨质疏松症增加风湿病患者病情的复杂性，所以加强骨质疏松症的诊治对于提高风湿病患者的长期生存质量非常重要。

疗效确切、良好的依从性是实现有效治疗的保障。双膦酸盐已被多国指南推荐为治疗骨质疏松症的一线药物[1]。唑来膦酸为静脉用双膦酸盐类，经大样本多中心临床验证对骨质疏松症疗效确切。该药给药方法为每年单次静脉滴注5 mg，应用简便，无胃肠黏膜刺激的优势，解决了那些因胃肠疾病而不能口服双磷酸盐的问题。但唑来膦酸存在发热、关节肌肉痛、流感样症状等不良反应，部分患者因不良反应及心理负担较严重而放弃或拒绝治疗，因此有效地降低唑来膦酸不良反应对于提高患者使用该药治疗的依从性具有重要的意义。糖皮质激素具有显著的抗炎、免疫抑制作用，是风湿病急性期治疗常用药物，地塞米松抗炎作用尤为突出。而有实验证实唑来膦酸的不良反应发生与体内T 淋巴细胞活化、增生，释放炎性反应因子有关。因此本实验目的是观察地塞米松对风湿病患者使用唑来膦酸钠不良反应及依从性的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料。选取2014 年11 月至2018 年12 月赤峰学院附属医院风湿免疫科住院及门诊风湿病并骨质疏松的患者76例，其中女64 例，男12 例；年龄35-77 岁，平均年（58.24±9.44）岁，分组情况见表1。入选标准：①符合各风湿病分类标准；②符合世界卫生组织（World Health Organization，WHO）及我国骨质疏松症诊断标准[2]中的骨质疏松；③血钙水平在正常范围内；④排除严重肝肾疾病、十二指肠溃疡、甲状旁腺功能亢进、多发性骨髓瘤、其他瘤疾病及严重心血管疾病（包括心功能不全，各种心律失常），肾功能要求血肌酐正常，或异常患者及70 岁以上患者做肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）评估肾功能Ccr＞35 mL/min；⑤既往无输注唑来膦酸史。

表1 患者分组情况

1.2 用药方法。所有入选患者入组前均签署知情同意书，告知患者所用药物的疗效、可能不良反应及需采取的措施，获得患者同意才给于相应治疗。地塞米松组于输注唑来膦酸钠前给予地塞米松5 mg 静脉注射治疗，对照组及地塞米松组均给予静脉用唑来膦酸5 mg（Novartis Pharma Schweiz AG，诺华公司，商品名密固达）静脉滴注，滴注唑来膦酸前后均给予250 mL 0.9%氯化钠注射液静脉滴注，唑来膦酸滴注时间不少于15 min，根据患者病情，全天总液体入量控制在2000 mL以上。同时补充钙剂（碳酸钙1500-3000 mg/d）和活性维生素D（骨化三醇0.25 μg/d）。观察用药后5 天内出现的不良反应情况，并统计继续使用唑来膦酸治疗的意向。

1.3 统计学分析。采用SPSS 16 统计软件分析资料，计量资料以均数±标准差表示，两样本的比较应用t 检验；患者人口资料、疾病类型分布以及用药相关情况用例数和百分数描述，非参数检验采用χ2检验或Mann-WhitneyU 检验，多因素分析采用多元Logistic 回归方法，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良反应情况。所有患者均在风湿免疫科病房进行输液治疗，过程顺利，所有患者均完成输液，随诊5 d 无1 例出现皮疹，无严重不良事件发生。76 例患者中有35 例出现不良反应，35 例患者共发生不良反应78 例次，包括发热30 例，流感样症状23 例，头痛、头晕5 例，关节、肌肉痛发生或加重7 例，恶心、呕吐6 例，干咳3 例，心悸3 例。以上不良反应在给予唑来膦酸后7 d 内大多缓解，其中15 例发热患者经予解热镇痛药后缓解。地塞米松组与对照组比较急性期不良反应发生率明显降低，各个不良反应均有减少，具体不良反应出现情况见表2。

表2 各种不良反应发生情况（n，%）

2.2 依从性的影响。对照组75%患者同意下次继续输注唑来膦酸治疗骨质疏松，而地塞米松组88.9%患者同意继续使用唑来膦酸钠，地塞米松组继续使用唑来膦酸钠的意向明显强于对照组，具体见表3。

表3 两组患者依从性影响的对比（n，%）

3 讨论

风湿病患者由于疾病本身的免疫异常，以及活动量减少和糖皮质激素的治疗，相比于正常人群更加容易发生骨代谢异常，包括骨量低下和骨质疏松[2]。风湿病患者并发骨代谢异常，可导致病情更加复杂化，给患者带来更沉重的经济负担和更差的预后。故在有效治疗风湿病的同时应注意防治患者的骨代谢异常。

唑来膦酸是静脉用双膦酸盐，被多种指南写进推荐用药[3]，它相比于口服双膦酸盐，具有疗效高、方便及避免上消化道刺激症状等优势，在骨质疏松症治疗中受到充分的肯定。但唑来膦酸在输注后一部分患者会出现发热、流感样症状等急性期不良反应[4-5]，致使患者用药时有所顾虑。因此，医生一直在寻求降低不良反应的药物或方法，而了解双磷酸盐出现不良反应的可能机制是前提。有研究认为唑来膦酸输注后出现急性期反应是由于其抑制了法尼基焦磷酸合成酶，导致上游产品香叶基焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸酯过度堆积，这两种中间产物可刺激患者体内T 淋巴细胞活化、增生，释放炎性反应因子肿瘤坏死因子（TNF-α）及白细胞介素-6（IL-6）导致发热。

能够在短时间内对上述致炎因子实现有效降低，同时能够治疗风湿病的药物是理想药物选择。而糖皮质激素抗炎作用强，且同时是治疗风湿病的常用药物，而且有研究[6-7]报道糖皮质激素的应用可能减少唑来膦酸不良反应发生率。但陈燕等[8]的研究提示糖皮质激素使用史与唑来膦酸的不良反应发生率无关。因此，糖皮质激素在唑来膦酸所致急性不良反应中的作用尚须进一步研究。而本实验是基于对糖皮质激素是否能够减少唑来膦酸钠所致急性不良反应的发生率而设计的。地塞米松是人工合成的糖皮质激素，抗炎作用强，本实验所得到的结果为地塞米松可减少唑来膦酸急性不良反应的发生率，这与邓伟明等人[9]的研究结果一致。但是地塞米松的副作用也让部分患者闻而生畏，比如高血压、糖尿病，甚至是骨质疏松症，这也使其在预防唑来膦酸钠不良反应的使用上受到了一定的限制，但对于风湿病患者来说，他们较非风湿病患者群更容易接受糖皮质激素的治疗。因此当风湿病患者输注唑来膦酸治疗骨质疏松时，地塞米松单次给药5 mg 是可行且容易被患者接受的预防唑来膦酸急性不良反应的方法。而且在首次使用双磷酸盐后，本研究还统计了继续使用唑来膦酸治疗骨质疏松的意向，结果显示对照组75%患者表示继续使用唑来膦酸，而地塞米松组88.9%的患者表示继续使用唑来膦酸，比较差别有统计学意义（P＜0.05），提示了地塞米松能有降低了唑来膦酸不良反应发生率，显著地改善了依从性，而对于长时间使用糖皮质激素治疗的患者来说，单次应用地塞米松5 mg 并不能增加糖皮质激素不良反应，更容易为风湿病患者所接受。因此我们认为使用地塞米松预防风湿病患者使用唑来膦酸的急性不良反应是有效可行的。