广州市241例新型冠状病毒肺炎患者的抗病毒治疗用药分析

张婧, 周波, 汪明, 简凤璧, 周花萍, 梁蓉蓉, 应若素, 谭俊*

(广州市第八人民医院 1.药剂科；2.感染病治疗中心，广东 广州 510060)

自2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19，以下简称新冠肺炎)疫情已先后影响全球210多个国家和地区，被世界卫生组织(WHO)列为全球性大流行病[1].截至2020年4月15日24时，全球新冠肺炎确诊病例近200万例，我国累计报告确诊病例82 341例，其中广州494例[2-3].我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(下称《诊疗方案》)已发布至第七版[4]，推荐应用的抗病毒治疗药物包括α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔等.这些药品在目前的《诊疗方案》中都明确为“试用”，属于超说明书用药，需谨慎合理使用.本研究通过对广州市某新冠肺炎定点收治医院的抗病毒治疗用药进行回顾性分析，以掌握新冠肺炎抗病毒治疗用药现状，并探讨其中的药学监护点，为促进临床合理用药和提升药学服务提供参考.

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取广州市第八人民医院2020年1月26日至3月12日出院，并确诊为新冠肺炎的住院患者.

入选标准：(1)根据国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，患者符合一定临床表现，且新型冠状病毒核酸检测阳性，诊断为新冠肺炎者；(2)患者在院期间采用了抗病毒治疗，治疗药物包括α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹和阿比多尔.

排除标准：病例资料不完整者；因医学观察再次入院的患者.

1.2 研究方法

采用回顾性分析方法，通过病案查询系统查询病例，记录患者性别、年龄、病史、抗病毒用药情况、病毒核酸检测结果等，评估患者抗病毒疗效和安全性.根据《诊疗方案》标准，依据患者临床症状、肺部影像学表现和并发症等对患者进行临床分型，包括轻型、普通型、重型和危重型.

临床转归判断标准：符合《诊疗方案》解除隔离和出院标准的患者视为治愈，新冠病毒核酸检测取呼吸道标本检测结果，连续两次(至少间隔24h)病毒核酸检测阴性视为核酸转阴.

1.3 统计学方法

应用SPSS 26.0统计软件进行分析.非正态分布的计量资料用M(P25，P75)表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验，线性趋势分析采用Jonckheere-Terpstra检验；计数资料采用频数或百分率表示，组间比较采用2检验或趋势2检验，P<0.05为具有统计学差异.多组资料之间两两比较时，采用Bonferroni法对检验水准进行调整，以减少I类错误发生概率.调整后的检验水准 α=0.05/比较次数，4种临床分型两两比较需要比较6次，故α=0.05/6=0.008，调整后P<0.008为具有统计学差异.

2 结果

2.1 患者基本情况

2020年1月26日至3月12日，我院共有241例新冠肺炎出院患者在院期间采用了抗病毒治疗，病例资料完整，均纳入研究分析.患者年龄1岁9月至90岁，男女比例0.81∶1，起病时间中位数为5 d，临床分型以普通型(72.61%)为主，其次为重型(13.28%)和轻型(8.30%)，危重型(5.81%)比例较少.临床分型与各指标之间均存在线性趋势，重型和危重型患者多见于年龄较大、基础疾病较多、起病时间较长的男性患者，随着疾病严重程度增加，患者并发症增多(P<0.05)(表1).

表1 患者基本信息

1)各临床分型之间的趋势分析，P<0.05.

1)Trend analysis between different clinical classifications，P<0.05.

2.2 抗新冠病毒的治疗方案

2.2.1 抗病毒药物使用情况

研究期间采用抗病毒治疗者241例，其中中西医结合治疗者171例，分别占同期新冠肺炎出院患者(299例)的80.60%和57.19%.各临床分型的抗病毒治疗比例存在差异，随着疾病严重程度的增加，抗病毒治疗比例升高(P=0.000)(表2).

患者从确诊到开始抗病毒治疗的中位时间为0 d，86.31%的患者在确诊当天或确诊前已启用抗病毒治疗，主要药物为阿比多尔、洛匹那韦/利托那韦和磷酸氯喹.受限于疗效及耐受性等因素，用药天数的个体差异较大(表3).

表2 患者临床治疗方案

1)各临床分型之间的趋势分析，P<0.05.

1)Trend analysis between different clinical classifications，P<0.05.

表3 抗病毒药物的临床应用情况

2.2.2 初始抗病毒治疗方案

初始治疗以单药治疗为主(88.80%)，对各临床分型间的抗病毒治疗方式进行卡方检验，结果显示不同临床分型之间的两种抗病毒治疗方式的构成比无统计学差异(P>0.05)，各组均以单药治疗为主(表4).单药治疗的主要药物为洛匹那韦/利托那韦(97例)、阿比多尔(90例)，其次为磷酸氯喹(23例).联合治疗的主要治疗方案为洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔(24例)，无同时使用3种及以上的抗病毒药物的情况.按入院日期对初始抗病毒治疗方案进行统计，可见本研究期间洛匹那韦/利托那韦治疗比例逐渐下降，阿比多尔、磷酸氯喹用药比例先后上升，未抗病毒治疗(仅中药或常规治疗)患者比例逐渐增加(图1).

表4 不同临床分型患者初始抗病毒治疗方式

Table 4 The initial antiviral treatment modalities in different clinical classificationsn(%)

组别n单药治疗联合治疗轻型2018(90.00)2(10.00)普通型175156(89.14)19(10.86)重型3230(93.75)2(6.25)危重型1410(71.43)4(28.57)合计241214(88.80)27(11.20)P-0.166

图1 不同时间段患者临床治疗方案

2.2.3 抗病毒治疗方案调整

72例(29.88%)患者进行了抗病毒治疗方案调整，包括17例终止抗病毒治疗，55例变更抗病毒治疗药物，以初始治疗包含洛匹那韦/利托那韦的方案调整最为明显.97例采用洛匹那韦/利托那韦单药治疗的患者中，14例(14.43%)因不良反应终止抗病毒治疗，26例(26.80%)因药物不良反应、疗效不佳等调整治疗药物.26例洛匹那韦/利托那韦联合治疗方案中，共11例(42.31%)患者因药物不良反应停药.而使用阿比多尔和磷酸氯喹治疗的患者药物调整比例仅为16.67%和13.04%，此外研究结果还显示，阿比多尔、α-干扰素和磷酸氯喹常作为其他方案调整后的替换药物，故治疗期间的用药例数增加(图2).

2.3 抗新冠病毒治疗的疗效与安全性

2.3.1 抗病毒治疗的疗效

241例患者中，治愈227例，未愈转院13例，死亡1例.以住院天数、在院期间病毒核酸转阴率和治愈率为疗效指标，三项指标在不同临床分型中的结果存在统计学差异(P=0.000).轻型、普通型和重型患者临床疗效较好，但后两组患者住院时间较长(P<0.008).12例(85.71%)危重患者未愈转院，故住院时间较短，患者在院期间病毒核酸转阴率和治愈率最低，核酸转阴率高于治愈率(表5).

LPV/r：洛匹那韦/利托那韦，Arb：阿比多尔，Chl：磷酸氯喹，IFN：干扰素，Rib：利巴韦林.

表5 不同临床分型患者的抗病毒治疗结果

Table 5 The results of antiviral treatment in different clinical classifications

组别n住院天数M(P25,P75)/d病毒核酸转阴率/%治愈率/%轻型2012.5(10.3,17.5)100.00100.00普通型17517.0(13.0,23.0)2)100.00100.00重型3225.0(22.0,33.0)2)3)96.8896.88 危重型149.5(4.5,22.0)4)28.572)3)4)7.142)3)4)合计24118.0(13.0,23.0)95.4494.19P-0.0001) 0.0001) 0.0001)

1)各临床分型之间比较，P<0.05；2)与轻型比较，P<0.008；3)与普通型比较，P<0.008；4)与重型比较，P<0.008.

1)Compared between different clinical classifications，P<0.05.2)Compared with mild group,P<0.008; 3)Compared with common group,P<0.008; 4)Compared with severe group,P<0.008.

2.3.2 抗病毒药物的不良反应

共71例(82例次)患者出现了抗病毒药物相关的不良反应，洛匹那韦/利托那韦、磷酸氯喹、阿比多尔的不良反应发生率分别为48.09%、20.51%和6.77%，不良反应发生率在不同临床分型中无统计学差异(P>0.05).

63例患者口服洛匹那韦/利托那韦1～10 d后出现药物不良反应，其中恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应59例，肝肾功能损害各1例，血脂水平异常4例，33例患者因此停药.磷酸氯喹引起5例胃肠道反应、1例房性期前收缩、1例转氨酶升高和1例精神行为异常，见于用药后2～9 d，8例患者均停药处理.9例患者使用阿比多尔1～7 d后，出现胃肠道反应7例，频发室早和心率减慢1例，以及转氨酶升高1例，3例患者因此停药.

3 讨论

抗新型冠状病毒药物的临床应用均属超说明书用药，目前没有确定有效的治疗药物，部分药物尚处于临床试验阶段或仅有体外研究结果，临床上应谨慎合理使用.本医疗机构收治了广州市85%以上的新冠肺炎确诊病例，分析患者的临床治疗用药规律和特征具有一定代表性，能够为临床治疗提供有价值的参考依据.

3.1 新冠肺炎的临床治疗方式

目前，我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(试行第七版)推荐的临床治疗方式包括抗病毒治疗、康复者血浆治疗、免疫治疗和中医治疗等.本研究结果显示，抗病毒治疗和中医治疗为主要的治疗手段，我院抗病毒治疗比例达80%以上，与全国85%的比例相当[5]，而且，抗病毒治疗比例随着疾病严重程度增加而升高.重症和危重症患者多见于年龄较大、基础疾病较多、起病时间较长的男性，此类患者更倾向于抗病毒治疗.新冠肺炎属中医“瘟疫”范畴，我院中西医结合治疗比例达57.19%，高于全国(40%)的水平[5].针对岭南温病特点，我院采用透解祛瘟颗粒联合抗病毒药物已获得较好疗效[6-7].

3.2 抗病毒治疗方案及调整

《诊疗方案》已更新至第七版，先后推荐试用的抗病毒药物共5种，本研究所涉病例均有使用.由于新型冠状病毒缺乏神经氨酸酶抑制剂奥司他韦的作用靶点，奥司他韦非推荐用药，不纳入研究考察.本研究结果显示，我院抗病毒用药倾向于早期、单药治疗.初始治疗方案以洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔和磷酸氯喹单药治疗为主.α-干扰素雾化吸入可增加患者咳嗽，增大交叉感染风险[8]，较少作为初始治疗用药.利巴韦林具有溶血性贫血等不良反应及生殖毒性，更少使用.此外，尚无研究显示联合抗病毒治疗的优势，我院疫情初期仅少数病人试用洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔等联合治疗.

本研究发现，基于临床疗效或耐受性而进行的初始治疗方案调整，主要见于使用洛匹那韦/利托那韦治疗的患者中，阿比多尔和α-干扰素常用作替换药物.联合用药所致的不良反应会导致停药比例上升，因此一般情况下不推荐初始联合抗病毒治疗.目前，尚缺乏有关抗病毒治疗临床疗效的研究结果.洛匹那韦/利托那韦为《诊疗方案》最初推荐的抗病毒药物，但已有的回顾性研究并未一致肯定其在改善症状或缩短病毒核酸转阴时间方面的有效性[9-10].曹彬等[11]的一项随机对照临床研究发现，相对标准治疗，该药对严重新冠肺炎患者在改善临床症状、降低病死率和病毒载量方面并无获益.本研究期间，洛匹那韦/利托那韦治疗比例逐渐下降，而阿比多尔和磷酸氯喹用药比例先后上升，符合《诊疗方案》对后两种药物的更新推荐，也在一定程度上反映了不同抗病毒药物的临床疗效和耐受性.此外，我院磷酸氯喹使用剂量较《诊疗方案》偏小，部分抗病毒药物疗程超过10 d，剂量及疗程对抗病毒治疗效果的影响有待进一步评价.

3.3 抗病毒治疗的安全性及药学监护

本研究发现，洛匹那韦/利托那韦相关的药物不良反应发生率高达48.09%，较其他文献报道[9-10]的偏高，不排除药物联用的影响，因此建议避免不必要的联合抗病毒治疗.该药短期给药尤以胃肠道反应发生率高，若患者无法耐受应停止使用，同时注意肝肾功能监测[12].磷酸氯喹短期小剂量服用未发现对眼部和听力的损害，偶见心律失常发生.该药禁用于心脏疾病患者[4]，用药前后须进行心电图及血电解质检查.阿比多尔的不良反应相对较少，使用时应注意心电图和肝肾功能的监测.

此外，抗病毒治疗过程中，应尽量避免药物相互作用对疗效及安全性的不良影响.磷酸氯喹与莫西沙星等联用可延长QT间期，增加尖端扭转性室速发生风险[13].阿比多尔受CYP3A4抑制剂或诱导剂影响，与UGT1A9代谢药物或其他高血浆蛋白结合率药物也可发生相互作用[14].洛匹那韦/利托那韦为强效CYP3A4抑制剂和CYP2C9、CYP2C19诱导剂，易与多种经以上酶代谢的药物(包括磷酸氯喹、阿比多尔)发生相互作用[15-17].对于基础疾病、并发症较多的患者(如危重症患者)建议选用相互作用发生风险较小的药物.

4 结论

本研究回顾性分析了我院对于新冠肺炎的抗病毒治疗现状和药学监护点，为促进临床合理用药和提升药学服务提供了参考.本研究尚具一定局限性，未严格限定入选标准和设置对照组，不足以对抗病毒药物的临床疗效进行深入分析，有待后续研究进一步评价.

尽管目前尚无特效的抗病毒药物，抗病毒治疗仍为新冠肺炎的主要治疗方式.抗病毒治疗倾向于早期、单独用药，常用药物为洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔和磷酸氯喹，后两种药物在临床治疗中逐渐被优选.用药过程中需注意监测胃肠道反应、心电图和肝肾功能等，避免不良的药物相互作用.重型及危重型患者病情复杂、治疗难度加大，需同时关注并发症用药，加强个体化治疗和药学监护.