热毒宁注射液对支原体肺炎患者临床疗效和免疫功能影响的研究

蔡坤松 许雅红 冯碧琳 周珍（陆军第七十三集团军医院（厦门大学附属成功医院）呼吸内科厦门361000）

支原体肺炎是临床常见的下呼吸道疾病，在我国社区获得性肺炎中占有很高的比例。虽然其高发人群是13岁以下儿童，但研究显示我国30岁以下和31～50岁的肺炎支原体感染率分别高达32.8%和27.8%[1]。该病多样化影像学特征导致误诊率较大，延误治疗，影响预后[2]。当前其治疗方案多使用大环内酯类及喹诺酮类抗菌药物，但由于耐药性问题日益严峻，单纯使用大环内酯类抗菌药物的疗效明显降低，且抗生素的使用对免疫功能的挑战作用不大，治疗方案存在一定的不足。中医药治疗肺炎具有疗效明确、抗耐药性好等优势，在本病的临床治疗中逐渐受到认可[3]。热毒宁注射液是呼吸道感染治疗过程中的常用中成药，具有清热、疏风、解毒的作用。目前对于支原体肺炎的研究人群多集中于儿童，基于成人的临床研究不多。因此，本研究评价热毒宁注射液对支原体肺炎患者炎症和免疫功能的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2017年3月—2019年3月在本院收治的成人支原体肺炎患者60例，采用随机数表法分为治疗组和对照组，各30例。治疗组男性17例，女性13例；平均年龄（48.33±2.34）岁；平均病程（16.4±2.5）d。对照组男性 14 例，女性 16 例；平均年龄（47.25±2.42）岁；平均病程（16.9±1.7）d。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准：纳入标准：①符合《成人肺炎支原体肺炎诊治专家共识》[1]的诊断标准；②未经其他治疗；③年龄大于18周岁；④自愿参加本研究且签署知情同意书。排除标准：①哺乳或妊娠；②对研究药物过敏；③合并有不适合参加临床研究的情况。

1.3 治疗方法：所有受试者接受基础治疗：包括退热、止咳、化痰等对症常规治疗，并使用盐酸莫西沙星注射液（四川成都天台山制药，国药准字 H20140125，0.4 g/支）静脉注射，0.4 g/次，1 次/d，治疗7 d。治疗组在此基础上使用热毒宁注射液（江苏康缘药业，国药准字 Z20050217，10 mL/支）20 mL 静脉滴注，1次/d。治疗维持2周。

1.4 观察指标：比较两组治疗的效果以及治疗前后炎症和免疫指标。疗效评价标准参考《抗菌药物临床试验指导原则》：临床痊愈：体温恢复正常，咳嗽及咳痰症状彻底消失，肺部听诊未及啰音，胸片提示肺部阴影完全消失；显效：体温恢复正常，咳嗽咳痰症状显著改善，肺部啰音基本消失，胸片提示肺部阴影基本消失；有效：体温基本正常，咳嗽咳痰症状有所改善，肺部啰音有所减退，胸片提示肺部阴影有所消退；无效：临床症状未观察到好转，甚至恶化。总有效率=（临床痊愈+显效+有效）/总例数×100%。此外比较两组体温恢复时间、咳嗽缓解时间和肺部啰音消失时间。采用酶联免疫吸附法对比两组治疗前后炎症和免疫指标，主要包括血清白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、降钙素原（PCT）、转化生长因子-β（TGF-β）、T 细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）以及红细胞 C3b 受体（RBC-C3bR）和免疫复合物花环率（RBC-ICR）。

1.5 统计学方法：统计学软件使用SPSS24。计量资料以（±s）表示，符合正态性则采用t检验，否则采用非参数检验；计数资料以率表示，使用χ2检验，结局指标为等级资料采用秩和检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效：治疗两周后治疗组总有效率为90.00%，显著高于对照组的 86.66%（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组体征消失时间：治疗组体温恢复时间、咳嗽缓解时间和肺部啰音消失时间均显著短于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组各主要体征消失和住院时间比较（±s，d）

表2 两组各主要体征消失和住院时间比较（±s，d）

注：*P＜0.05与对照组差异有统计学意义。

组别 例数治疗组 30对照组 30体温恢复时间 咳嗽缓解时间 啰音消失时间3.73±0.43* 4.52±0.23* 3.45±0.31*5.37±0.75 8.32±0.14 6.58±0.25

2.3 主要炎症因子：治疗后两组血清IL-6、TNF-α、bFGF和PCT均显著降低，且治疗组显著低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后各主要血清指标比较（±s）

表3 两组治疗前后各主要血清指标比较（±s）

注：*P＜0.05与对照组差异有统计学意义；▲P＜0.05与治疗前比差异有统计学意义。

组别 时间 IL-6/（pg·mL-1）TNF-α/（pg·mL-1）TGF-β1/（pg·mL-1）PCT/（μg·L-1）治疗组（n=30）对照组（n=30）治疗前治疗后治疗前治疗后23.86±5.12 6.17±1.35*▲24.05±6.25 12.35±2.53▲24.58±7.25 9.87±2.63*▲25.03±7.57 15.23±3.15▲453.52±32.04 382.56±26.78*▲455.74±36.37 335.48±27.85▲9.83±0.48 2.06±0.14*▲9.56±0.37 4.56±0.13▲

2.4 主要免疫学指标：治疗后，治疗组CD3、CD4、及RBC－C3bR均高于对照组，治疗组RBC-ICR、CD8+低于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表 4。

表4 两组免疫功能的比较（±s）

表4 两组免疫功能的比较（±s）

注：*P<0.05与对照组差异有统计学意义；▲P<0.05与治疗前比差异有统计学意义。

组别 时间 CD3+ CD4+ CD8+ RBC-C3bR RBC-ICR治疗组（n=30）对照组（n=30）治疗前治疗后治疗前治疗后59.24±2.38 67.35±2.24*▲59.68±2.23 62.24±2.89▲28.46±1.89 39.22±2.43*▲29.05±1.42 30.18±2.36 29.25±2.81 22.35±1.58*▲30.87±2.85 27.88±1.67▲8.28±1.54 14.02±1.56*▲8.31±1.52 9.14±1.38 12.31±1.19 5.13±0.72*▲12.39±1.47 9.52±0.79▲

3 讨论

支原体是一种介于细菌和病毒之间的病原体，兼性厌氧、能独立存活并进行自我复制[4]。它能与呼吸道上皮细胞表面的各受体结合并吸附于宿主细胞表面，通过抑制纤毛活动、破坏上皮细胞、产生毒性物质等机制引起肺组织损伤。成人支原体肺炎影像学特征呈现多样化，误诊率较高，延误治疗会影响预后。盐酸莫西沙星注射液是第四代喹诺酮类抗菌药物，临床上被广泛用于治疗肺炎及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。研究发现盐酸莫西沙星注射液可在短期内降低支原体肺炎患者CRP浓度，缓解症状[5]。但由于耐药性问题日益严峻，现阶段单纯使用抗菌药物的疗效局限。大量研究表明中医药治疗肺炎疗效明确且抗耐药性好，具有一定优势。本研究评价本院使用热毒宁注射液与盐酸莫西沙星注射液联合治疗支原体肺炎的临床疗效。

支原体肺炎的主要临床症状包括发热、气喘和咳嗽等，病情重且病程长，严重影响康复时长和生活质量。本研究在评估临床治疗效果的同时，着重关注体温恢复时间、咳嗽缓解时间以及啰音消失时间等与疾病相关的主要症状和体征。结果表明联合使用热毒宁治疗，可以显著提高治疗效果，同时可以明显改善主要症状和体征，缩短恢复时长。

支原体肺炎患者存在气道局部及全身炎症状态，炎症因子的水平可以反映疾病的严重程度，影响疾病走势及预后。大量研究已经证实IL-6是炎症反应中重要的细胞因子，是炎症急性期合成的重要介质，在机体的炎症反应、抗感染、自身免疫方面起重要作用。它可以诱导T细胞分化，加强炎症因子的释放，促进炎症的发生，有研究提示IL-6可能参与肺部炎症病理过程，在支原体肺炎的发生发展过程中起着重要作用。此外，TNF-α作为具有广泛生物学活性的多肽调节因子，低浓度时具有调节免疫应答、抗感染、抗肿瘤、促进细胞增殖分化等多种生理功能，而高浓度时则是重要的炎症递质，可介导炎症反应的许多病理生理过程，引起局部炎症反应。许多报道提示TNF-α参与了支原体肺炎的发病，不仅导致肺部受损，大量的TNF-α还可进入血液循环引起肺外组织损伤，从而干扰机体的免疫调节机制，导致病情加重。TGF-β1主要由炎性细胞、间叶细胞和上皮细胞合成分泌，TGF-β1的过表达可以促进炎症反应，还能被证实可以通过诱导活性氧的释放诱导氧化应激，在支原体肺炎发生发展过程中发挥重要作用[6]。PCT被认为可以用于感染性疾病的诊断和评估，是感染性疾病治疗效果评价的关键指标之一。本研究发现，治疗后血清IL-6、TNF-α、bFGF和PCT指标均显著低于对照组，可能与热毒宁的中药成分有关。热毒宁注射液中包含青蒿、金银花和栀子等成分，具有清热、疏风、解毒的功效[7]。有学者研究了热毒宁拆方后对细胞炎症相关因子表达的影响，结果表明青蒿、栀子、金银花单味中药提取物均能明显拮抗细胞炎症反应，但不同提取物组合的抗炎作用有差异，热毒宁组合的抗炎作用最强[8]。

此外还有研究提示热毒宁可以免疫活性[9]，本次研究对治疗前后两组各主要免疫指标进行了对比。研究发现治疗后，治疗组CD3、CD4、及RBC-C3bR均高于对照组，而治疗组RBC-ICR、CD8低于对照组，这提示热毒宁治疗支原体肺炎时具有免疫调节功能，可以帮助机体免疫功能恢复。T细胞是参与机体细胞免疫并在免疫应答中起重要调节作用的免疫细胞。CD3细胞是成熟T淋巴细胞的特征性标志，反映了T淋巴细胞活化的比例。CD4主要由辅助T细胞表达，是辅助T细胞TCR识别抗原的受体，参与辅助T细胞TCR识别抗原过程。CD8是一种白细胞分化抗原，参与TCR识别抗原并参与T细胞活化信号的传导，表达CD8的T细胞通常在活化后分化为细胞毒性T细胞，能够特异性地杀伤靶细胞。治疗后CD3、CD4的表达上升，表明免疫功能逐步恢复，而CD8的减少也表明治疗后免疫功能受到支原体感染后的抑制正逐步减弱。近年来，疾病发生发展与红细胞免疫的相关性被大量报道。人们已经认识到，红细胞膜上的C3bR具有免疫黏附活性，其黏附能力是白细胞的500～1000倍，可黏附细菌、病毒、支原体等，是红细胞免疫功能的主要物质基础[10]。C3bR能吸附抗原-抗体形成的免疫复合物和旁路激活黏附补体的抗原，使之清除。一般的如果C3bR降低，而ICR升高被认为是继发性红细胞免疫功能低下，是红细胞黏附过多的免疫复合物引起的[11]。本研究发现经过治疗，联合使用热毒宁治疗可以显著纠正继发性红细胞免疫功能低下，使得RBC-C3bR增多，RBC-ICR减少。近年来中药对免疫系统的影响被大量研究，如有研究提示金银花水煎液可有效提升放疗后免疫水平，降低放射性食管炎发生率，提高CD3、CD4及CD4/CD水平[12]。体外实验表明青蒿复方对大鼠胸腺和CD4和CD8淋巴细胞的异常有明显的免疫调节作用[13]。此外，中药对红细胞免疫的正向调节作用也被广泛报道。因此，热毒宁的联合使用，可以调节支原体肺炎患者的免疫功能，帮助机体康复。

综上所述，联合热毒宁治疗支原体肺炎，可以显著改善炎症反应，调节免疫功能，从而改善症状和体征，提高疗效，值得在临床推广。