宣白承气汤单独用药及联合用药治疗肺炎痰热壅肺证Meta分析*

林文璇，陈燕虹，张 军，陈伯钧，李 健△

1.广州中医药大学第二临床医学院(广州 510405)；2.广东省中医院(广州 510120)

肺炎(Pneumonia)是指终末气道、肺泡及肺间质的炎症。2013年中国卫生统计年鉴报告：我国肺炎的死亡率平均为17.46/10万，>85岁人群的死亡率达864.17/10万[1]。经验性选择抗生素是治疗肺炎的基石，但由于病原菌耐药现象蔓延[2-4]，甚至出现多重耐药，导致临床抗感染，面临严峻挑战，单用西医治疗能取得的获益或达瓶颈，因此越来越多的临床研究开展了中西医结合治疗模式。肺炎属中医“肺炎喘嗽、风温肺热”等范畴，临床多表现为痰热壅肺证[5-6]，基于“肺与大肠相表里”，中医多采取“肺肠同治”之法，其中宣白承气汤作为经典方剂，被广泛应用于肺系相关疾病[7-8]。目前临床上聚焦于肺炎(痰热壅肺证)方面的循证依据尚未清晰，故本研究首次对宣白承气汤治疗肺炎(痰热壅肺证)的随机对照试验进行系统评价，以期为临床治疗提供更加具体、可靠的循证依据，为本病治疗提供其他可行方向。

资料和方法

1 检索策略 以“宣白承气汤”、“肺肠同治”、“肺炎”、“痰热壅肺”等为中文检索词，以“Xuanbai Chengqi”、“decoction”、“pulmonary disease”、“pneumonia”等为英文检索词，检索相关中英文数据库，时间为各数据库建库至2019年10月1日，筛选宣白承气汤治疗肺炎的RCT研究。

纳入标准：纳入研究均为宣白承气汤治疗肺炎(痰热壅肺证)的随机对照试验；研究对象为经《美国胸科学会ATS重症肺炎诊断标准》、《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》、《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》等诊断标准，且中医辨证为痰热壅肺证的肺炎患者，年龄>18岁。

2 干预措施 治疗组为宣白承气汤单用或联合常规西医治疗肺炎的随机对照试验，对照组为常规西医治疗。按照治疗组是否单独使用宣白承气汤分为单独用药亚组、联合用药亚组。

3 排除标准 非RCT研究；实验设计不严格；诊断判断标准不规范或疗效判定准则不科学；重复发表的研究；实验数据错误或不完整等。

4 数据提取 由两名研究员独立阅读纳入文献全文，评估文献质量；提取研究的第一作者，发表年份，诊断标准，药物干预，结局指标，不良反应等资料。

5 方法学质量评价 使用Cochrane cooperation偏倚风险评估量表进行评估，包括随机序列产生、分配隐藏、盲法、结果完整性、选择性报告、其他偏倚来源6个部分，分低偏倚(A)、高偏倚(C)、不确定(B)3个等级，如全部项目均评价为A，即为低偏倚;如一个或以上的项目为C，即为高偏倚;如一个或以上的项目为B，或大部分研究该结局指标记为不清楚，即为B，即中度偏倚。

6 统计学方法 使用Rev-Man5.3 软件进行统计学分析。二分类变量采用相对危险度(RR)为统计量，连续性变量选用标准化均属差(SMD)，同时用95%可信区间(95%CI)表示。对纳入的所有研究进行异质性检验，P=0.05 为参考水平，并采用I2对异质性进行定量分析。如存在明显异质性，进行异质性来源分析。采用漏斗图进行发表偏倚评估。

结 果

1 文献筛选 初步检索宣白承气汤治疗肺炎文献134篇，均为中文文献；通过查重、阅读文献标题、摘要等，初筛文献67篇，其中4篇为基础研究，6篇综述，7篇硕士论文，1篇数据错误。余下49篇研究通读全文，剔除非痰热壅肺证及随机方法不明确的研究，最终纳入文献16篇，筛选流程(图1)。

图1 文献筛选流程

2 文献质量评价 ①随机序列：16篇文献均指出了随机序列产生方法，9篇为随机数字表法，3篇为按照入院顺序分配，1篇为电脑随机表，1篇为电脑盲选，1篇为区组随机化，1篇为抛硬币；②分配隐藏：均未说明；③对受试者和研究者实施盲法：均未说明；④对结局评估的盲法：5篇文献结局指标多采用实验室检查，采取盲法与否影响不大，余均未提及盲法； ⑤完整的结果数据：均无不完整结果数据； ⑥选择性的结果报告：均未出现选择性报告结果情况；⑦其他偏倚：均未说明。具体质量评价(图2)。

图2 纳入文献的质量评价

3 文献资料描述 16个RCT共涉及1393例患者，其中治疗组695例，对照组698例。所有研究均为平行设计，性别、年龄等基线比较差异无统计学意义，所有研究均详细描述治疗组和对照组的治疗方法等内容，见表1。

表1 纳入文献的信息特征

注：常规治疗包括抗感染、吸氧、化痰、补液、营养支持；①临床总有效率；②APACHE II评分；③CPIS评分；④炎症因子有hs-CRP、TNF-α、IL-6；⑤中医证候积分；⑥不良反应

4 Meta分析结果

4.1 临床总有效率：共有14项研究进行了临床疗效评价，治疗组616例，对照组619例。各研究间无统计学异质性(P=0.42，I2=3%)，采用固定效应模型，结果显示RR=1.29，95%CI(1.22，1.36)，差异有统计学意义(P<0.00001)，表明宣白承气汤可明显提高治疗肺炎的临床总有效率。亚组分析：将14项研究分为宣白承气汤单用和联用两个亚组，单用组有3项研究，联用组有11项研究，两组差异均有统计学意义，且亚组的组间差异无统计学意义(P=0.95，I2=0%)，进一步证明宣白承气汤对肺炎(痰热壅肺证)有明显的临床疗效(图3)。

图3 宣白承气汤单用及联合使用临床总有效率Meta分析

4.2 APACHE II评分:共有4项研究进行了APACHE II评分，研究间存在较大异质性(P<0.00001，I2=98%)，经敏感性分析，剔除1项研究[14]后，异质性减小(P=0.21，I2=36%)，故对剩下3项研究选取随机效应模型。亚组分析：单组有1项研究，联用组有2项研究，两组差异均有统计学意义，且亚组的组间差异无统计学意义(P=0.45，I2=0%)，表明宣白承气汤无论是否联合常规西医治疗，都可改善APACHE II评分(图4)。

4.3 CPIS评分：共有6项研究进行了CPIS评分，研究间存在较大异质性(P<0.00001，I2=98%)，经敏感性分析，剔除2项研究[10,14]后，异质性减小(P=0.33，I2=13%)。故对剩下4项研究选取固定效应模型。亚组分析：单用组有1项，研究联用组有3项研究，两组差异均有统计学意义，且亚组的组间差异无统计学意义(P=0.19，I2=42.2%)，表明宣白承气汤单用及联用都可改善CPIS评分(图5)。

4.4 炎症因子：共纳入6项研究，均为宣白承气汤联合常规治疗亚组。hs-CRP[SMD=-1.46，95%CI(-2.14，-0.78)，P<0.00001]：共纳入5项研究，各研究间有统计学异质性(P<0.00001，I2=89%)，采用随机效应模型，差异有统计学意义。TNF-α[SMD =-1.59，95% CI( -2.02，-1.16)，P<0.00001]：共纳入5项研究，各研究间有统计学异质性(P=0.003，I2=75%)，采用随机效应模型，差异有统计学意义。IL-6[SMD =-2.95，95% CI (-4.12，-1.79)，P<0.00001]：共纳入4项研究，各研究间有统计学异质性(P<0.00001，I2=93%)，采用随机效应模型，差异有统计学意义。结果显示，宣白承气汤组联合常规治疗亚组相比，对照组可明显降低炎症因子水平(图6)。

4.5 中医证候积分：共纳入4项研究，均为宣白承气汤联合常规治疗亚组。咳嗽[SMD=-3.15，95%CI(-5.34，-0.96)，P<0.05]：共纳入4项研究，各研究间有统计学异质性(P<0.00001，I2=98%)，采用随机效应模型，差异有统计学意义；气促[SMD=-3.82，95%CI(-6.52，-1.13)，P<0.00001]：共纳入4项研究，各研究间有统计学异质性(P<0.00001，I2=98%)，采用随机效应模型，差异有统计学意义；痰壅[SMD=-3.91，95%CI(-6.68，-1.13)，P<0.00001]：共纳入4项研究，各研究间有统计学异质性(P<0.00001，I2=98%)，采用随机效应模型，差异有统计学意义。结果显示，宣白承气汤组联合常规治疗亚组相比对照组可明显改善中医证候(图7)。

5 药物安全性评价 纳入的研究仅有1篇文献[15]报道药物安全性观察：治疗组与对照组在治疗过程中均未出现消化道不良反应及皮肤过敏反应，治疗前后肝肾功能异常率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；余均未报道宣白承气汤治疗组的不良反应，表明该方剂安全性评价尚良好。

6 敏感性分析及发表偏倚 对临床总有效率进行敏感性分析，使用逐个剔除研究方法，结果显示并未发生变化，提示指标结果稳定。对临床总有效率进行发表偏倚分析，倒漏斗图结果显示：以垂线为中心线，倒漏斗图显示上密下疏，左密右疏，说明纳入文献可能存在一定发表偏倚(图8)。

图8 临床总有效率倒漏斗图

讨 论

肺炎属中医“肺炎喘嗽、风温肺热”等范畴，其发病内在因素为正气亏虚，外在条件为外邪侵袭，病机特点主要是痰、热、毒、瘀、虚。《灵枢》云“肺合大肠，大肠者，传道之府”，又云“肺太阴之脉，起于中焦，下络大肠”，肺为阴脏，主宣发肃降，大肠为阳腑，主津及传化糟粕，二者一阴一阳，一脏一腑，表里相对，通过全身经络相联系。《素问》云“百病生于气也”，外邪侵袭肌体，肺为华盖首当其冲，宣发肃降不畅，气机受阻，故大肠也不得升降，由此变生百病，临床主要表现为发热、咳嗽痰壅、气急鼻煽、大便秘结等，严重者可见张口抬肩、呼吸困难、口唇紫绀。肺炎在中医治疗中，认为“通腑即可安脏”，肺主宣发肃降，大肠主津及传化糟粕，二者通过全身经脉相联系，通过阴阳、脏腑、表里相对应。如果没有大肠主津，肺脏无法进行津液的宣发疏布，另一方面，如果肺气无法肃降于大肠，大肠也无法传导进行废物代谢，如“提壶揭盖”之意。因此基于“肺与大肠相表里”理论，中医治疗常需肺肠合治，予宣白承气汤主之。

宣白承气汤始见于《温病条辨》：“阳明温病，下之不通，喘促不宁，痰涎壅滞，右寸实大，肺气不降者，宣白承气汤主之”，由生大黄、生石膏、瓜蒌皮、杏仁组成。生大黄泄热通便，生石膏清泄肺热，杏仁宣肺止咳，瓜蒌皮润肺化痰，诸药合用，是“肺肠同治、宣上通下”的经典用方，临床上广泛用于因痰热壅肺、肺气不降、腑气不通所致的肺系病症。现代药理学研究发现，大黄可保护胃肠道的机械屏障、生物屏障及免疫屏障，减轻肠道缺血再灌注的损伤，改善微循环[25]；生石膏中含有的知母皂苷AⅢ能通过抑制Na+-K+-ATP酶活性而降低内热[26]，并且可在mRNA及蛋白质水平上减少炎症因子生成从而起到抗菌、抗炎的作用[27-28]；苦杏仁具有镇咳平喘、抗炎镇痛及抗氧化作用[29]；瓜蒌皮可以抗炎祛痰[30]。在成方层面，皮秀国[31]、宋治荣[32]等学者通过研究大承气汤等方剂发现攻下类中药可促进胃肠道平滑肌蠕动，减少内毒素吸收从而减轻肺部损伤；苏中昊[33]、全贞雪[34]等学者发现宣白承气汤能通过降低内毒素致肺组织CD14 和 NF-κB mRNA 的表达，从而对内毒素致急性肺损伤有保护作用；还可升高肺组织的抑制性负调节因子Smad7 mRNA 水平，从而减少对肺泡和肺泡支持结构的破坏，抑制气道纤维化和狭窄等；Yang H等[35]学者研究提出了“肠-肺轴”的存在，认为肺部感染会打击肠黏膜细胞的免疫功能，从而引起肠道菌群失调及增加肠道内毒素吸收。因此，基于上述基础研究结果可发现，宣白承气汤具有抗炎、减少肠毒素吸收、促进肠蠕动等作用，从而有效改善呼吸系统症状。

本研究通过对宣白承气汤治疗肺炎的临床随机对照试验进行系统评价，相比同类研究[36-38]，聚焦肺炎“痰热壅肺”证型，选用宣白承气汤，符合中医“辨证论治”思想；在研究方法上采取相对客观的结局指标，并且对纳入的研究进行合并后亚组分析，从而大大降低研究的异质性，提高循证数据的可信度。研究结果显示，相比对照组，宣白承气汤可有效改善肺炎患者的临床总有效率、APACHE II评分、CPIS评分、炎症因子及中医证候积分情况。

本研究的局限性在于：纳入的都是中文文献，部分RCT样本量不大，在盲法以及分配隐藏方面无具体描述，方法学质量不高，可能存在选择偏倚、测量偏倚、实施偏倚等不确定性，从而影响最终结果的客观性；宣白承气汤是复方中药制剂，研究中临证可加减，不同研究间的疗程有所差异，药物的剂量、品质及煎煮时间、服用频率都也不尽相同，并且由于部分评价指标存在较强主观性如中医证候积分，可能导致部分结局指标存在一定异质性。因此期待今后能开展更多高质量的临床试验，制定严格的质量管理方案，包括随机序列产生及隐藏，盲法的实施等，从而为临床诊疗提供更加客观可靠的循证依据，也对宣白承气汤的不良反应及药物安全性评价加以验证，让临床用药更加有的放矢。另一方面，相对于西医抗感染治疗肺炎的药物调节机制，宣白承气汤治疗肺炎的有效性可能为多种治疗靶点共同作用，也期待开展更多的基础研究，在分子生物学层面对其治疗机制进行探索。