利伐沙班在房颤射频消融围术期临床应用

王昌会，林先和，陈大年，赵 韧，伍梦佐，黄 颖，汪 磊

心房颤动是临床常见的心律失常。2017年9月～2019年3月在中国辽宁省开展的多阶段、分层、整群随机抽样的横断面调查研究显示中国东北地区总的房颤患病率为1.1%[1]。据此估计，中国有超过1 000 万心房颤动患者。心房颤动增加脑卒中和心力衰竭风险[2-3]，增加死亡率[4]。瑞典注册研究提示射频消融手术可以改善心房颤动患者生活质量，降低心房颤动患者死亡率[5]。心房颤动射频消融围手术期抗凝治疗方案关系患者手术安全和预后。维生素K拮抗剂华法林是心房颤动射频消融围手术期常用抗凝药物。由于华法林使用过程中需要频繁监测凝血功能，导致患者依从性低，不利于术后管理，真实世界华法林抗凝INR达标率低[6]。这些因素增加了心房颤动患者射频消融围手术期的栓塞和出血风险。近年来，新型口服抗凝药物利伐沙班用于非瓣膜病心房颤动抗凝治疗，在预防卒中或全身性栓塞方面并不劣于华法林[7-8]，VENTURE-AF研究显示利伐沙班在非瓣膜病心房颤动射频消融围手术期抗凝治疗中显示出不劣于华法林的抗凝效果[9]。接受利伐沙班抗凝治疗的心房颤动患者射频消融术中肝素使用量、术中不监测活化的凝血时间(activated coagulation time，ACT)是否安全以及利伐沙班在射频消融术后抗凝的有效性及安全性尚需要进一步积累数据和经验。该研究收集了在安徽医科大学第一附属医院心血管内科接受心房颤动射频消融术患者使用利伐沙班的临床数据，总结了利伐沙班在心房颤动射频消融围手术期使用经验。

1 材料与方法

1.1 研究对象收集2018年5月～2019年7月期间于安徽医科大学第一附属医院心血管内科接受射频消融手术的心房颤动患者98例。所有心房颤动患者射频消融围手术期均接受利伐沙班或华法林抗凝治疗。根据射频消融围手术期使用抗凝药物不同，将患者分为两组。一组患者在射频消融围手术期间接受利伐沙班治疗，称为利伐沙班组，共31例；另一组患者在射频消融围手术期间接受华法林抗凝治疗，称为华法林组，又称为对照组，共67例。利伐沙班组患者术前每日8时一次性服用利伐沙班15～20 mg，对照组患者入选标准如下：术前均服用华法林抗凝治疗，手术前需要接受凝血功能检查，INR需要在2～3之间，术后3个月随访期间每1到2周复查一次凝血功能，要求术后INR维持在2～3之间的比例大于65%。

1.2 一般资料收集所有入选对象年龄、性别、体质量、心功能情况、既往高血压、糖尿病以及卒中史、阵发性房颤/持续性房颤资料，所有患者术前常规经胸超声心动图评价左心房内径(left atrium diameter，LAD)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，所有患者术前常规进行CHA2DS2-VASC评分和HAS-BLED评分，同时收集所有患者射频消融手术过程中总手术时间和术中X光曝光时间。

1.3 射频消融术前抗凝方案所有心房颤动患者射频消融手术前接受利伐沙班或华法林抗凝治疗。抗凝方案如下：利伐沙班组患者术前每日8时一次性服用利伐沙班15～20 mg；对照组服用华法林，要求凝血功能INR维持在2～3之间。阵发性房颤患者术前抗凝时间不作要求，持续性房颤患者术前服用利伐沙班或者华法林INR达标后至少3周。所有患者术前72 h内经食道超声检查排除心腔内血栓形成后方可接受射频消融手术治疗。两组患者射频消融手术当日均不停用抗凝药。

1.4 射频消融术中抗凝方案所有接受射频消融术患者均行2次房间隔穿刺，房间隔穿刺成功后即刻一次性给予普通肝素100 U/kg体质量，射频消融手术每延长1 h追加肝素1 000 U，直至手术结束。射频消融手术过程中均给予1 ∶1肝素冷盐水17 ml/min灌注。所有患者射频消融术中均未监测ACT。

1.5 射频消融术后抗凝方案射频消融手术结束后，手术当天不再使用其他抗凝药物，术后第2天开始继续使用术前抗凝药物。利伐沙班组每日一次性服用利伐沙班15～20 mg，华法林组每1～2周复查一次凝血功能，华法林剂量根据INR值进行调整。两组患者射频消融术后抗凝治疗至少3个月。3个月后是否继续使用抗凝药物根据CHA2DS2-VASC评分决定，男性患者CHA2DS2-VASC≥2分，女性患者CHA2DS2-VASC≥3分患者继续接受抗凝治疗。

1.6 射频消融术后随访所有患者采用再入院随访、门诊随诊和电话随访相结合的方式进行随访。

1.7 观察指标所有研究对象均观察射频消融手术期间及住院期间的出血和栓塞事件，包括有无心包填塞、TIA、脑栓塞、脑出血和穿刺部位出血。所有研究对象均观察射频消融手术后3个月随访期间有无出血和栓塞等不良事件发生，包括有无术区出血、牙龈出血、颅内出血、消化道出血以及有无血栓栓塞事件发生。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较两组患者年龄、性别构成比、心功能不全病史、高血压、糖尿病、卒中史、非阵发性房颤比例、LAD、LVEDD、LVEF、CHA2DS2-VASC评分、HAS-BLED评分、手术总时长以及手术中曝光时长比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者体质量比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 利伐沙班组和华法林组病人的基本特征

2.2 利伐沙班组和华法林组射频消融术中及住院期间不良事件的比较所有患者均安全度过射频消融手术期。所有患者手术过程中均未发生心包填塞、TIA、脑栓塞、脑出血和穿刺部位出血。利伐沙班组有1例患者于射频消融术后第2天发生脑栓塞，请神经内科急诊取栓治疗，取栓术后患者昏迷，3 d 后自动出院，华法林组无脑栓塞发生，两组患者脑栓塞发生率无统计学意义。其他患者均顺利出院。见表2。

2.3 利伐沙班组和华法林组射频消融术后随访3个月不良事件发生率的比较除1例患者术后发生脑栓塞自动出院外，其余研究对象均成功完成术后3个月随访。利伐沙班组有3例患者出现牙龈少量出血，均坚持服用利伐沙班，未停用药物；利伐沙班组有1例患者出现大便少量出血，经检查明确为痔疮，坚持服用利伐沙班至术后3个月停药。对照组有1例患者出现右侧穿刺部位大片淤青，经限制活动后穿刺部位未再出血；对照组有3例患者出现牙龈少量出血，未停药；对照组有1例患者术后出现大量脑出血；对照组有1例患者出现大便隐血阳性，经调整华法林剂量后大便化验正常，未停药。两组患者术区出血、牙龈出血、颅内出血以及消化道出血的发生率均无统计学意义。所有随访对象均未出现血栓栓塞事件。见表3。

表2 利伐沙班和华法林抗凝患者射频消融术术中及住院期间不良事件的比较[n(%)]

TIA：短暂性脑缺血发作

表3 利伐沙班和华法林抗凝射频消融术后随访3个月不良事件发生率的比较[n(%)]

3 讨论

射频消融治疗可以降低心房颤动患者卒中发生率和死亡率[5]。在心房颤动导管射频消融术中及围手术期血栓形成率高达10%，容易出现体循环栓塞等并发症，尤其是缺血性脑卒中[10]。抗凝治疗，尤其是术前、术中以及术后的抗凝治疗的衔接方案，对于接受射频消融治疗的心房颤动患者围手术期的安全至关重要。国内目前关于心房颤动射频消融术围手术期抗凝治疗方案尚不统一。华法林是心房颤动射频消融围手术期最常用的抗凝药物，但华法林使用过程中需要频繁监测凝血功能，血药浓度容易受药物和食物影响，INR达标率低，部分患者INR波动大，有随访不方便等缺点。近年来，新型口服抗凝药物利伐沙班开始用于心房颤动围手术期抗凝治疗。VENTURE-AF 研究显示对于接受导管射频消融的心房颤动患者，术前晚餐服用利伐沙班，术中监测ACT，将ACT维持在300～400 s，术后充分止血后6 h内开始每天服用利伐沙班15～20 mg，其抗凝效果不劣于华法林[9]。接受利伐沙班抗凝治疗的心房颤动患者，术中肝素使用剂量以及没有ACT监测是否安全尚不清楚。杨璐 等[11]报道根据术中ACT监测结果提示对于术前接受利伐沙班抗凝的心房颤动患者，在射频消融术中每千克体质量总肝素剂量明显多于华法林组和达比加群组，但3组间术中出血事件差异无统计学意义，3组均无血栓栓塞事件发生。术前接受利伐沙班抗凝，术中不监测ACT，术中安全性尚不清楚，术前接受利伐沙班抗凝患者术中肝素使用剂量尚需进一步积累数据。本研究显示心房颤动射频消融手术当日不停用利伐沙班，房间隔穿刺成功后常规给予普通肝素100 U/kg体质量，手术过程每延长1 h补充肝素1 000 U，术中不监测ACT，所有患者手术过程中均无心包填塞、颅内出血、穿刺部位出血等出血并发症和血栓栓塞并发症发生。提示术前不间断利伐沙班抗凝、术中给予普通肝素100 U/kg体质量、术中不监测ACT这一术前术中抗凝衔接方案对于接受心房颤动射频消融术患者术中是安全的。值得注意的是，本组患者中利伐沙班组有1例患者在接受射频消融术后第2天出现脑栓塞。该患者为79岁男性，持续性房颤，CHA2DS2-VASC评分4分，HAS-BLED评分3分。这一结果提示对于射频消融围手术期接受利伐沙班抗凝的患者，尤其是血栓栓塞风险高的老年持续性房颤患者，术后及时补充抗凝药物可能是必要的。

VENTURE-AF 研究显示对于接受导管射频消融的心房颤动患者，术后每天接受利伐沙班15～20 mg，30 d的随访结果提示利伐沙班用于心房颤动射频消融术后抗凝治疗，其疗效不劣于华法林[9]。国内多个报道显示利伐沙班用于心房颤动射频消融术后抗凝治疗，均显示出不劣于华法林的抗凝效果[12-15]。本组研究所有患者射频消融术后均接受利伐沙班或华法林治疗至少3个月，在3个月的随访过程中，利伐沙班组术区出血、牙龈出血、消化道少量出血与对照组无统计学差异。对照组有1例患者发生颅内出血，利伐沙班组无颅内出血发生，两组颅内出血发生率差异无统计学意义。随访过程中两组患者均无血栓栓塞事件发生。这一研究结果提示利伐沙班用于心房颤动射频消融术后抗凝治疗是安全的，与国内其他中心研究结果一致[12-15]。

综上所述，在无ACT监测的情况下，术中给予普通肝素100 U/kg体质量，对于术前接受利伐沙班抗凝的心房颤动患者术中是安全的。利伐沙班用于心房颤动射频消融术后抗凝治疗安全、有效，其事件发生率与华法林相似。