老年2型糖尿病周围神经病变患者的血清铁蛋白、同型半胱氨酸和维生素B12水平

朱婷，陈玉娟，岳欣阁，杨再刚

(郑州大学第一附属医院 老年内分泌科，河南 郑州 450052)

糖尿病是由多个致病基因和易感基因在环境因素的协同作用下导致的机体内分泌代谢紊乱，从而引起胰岛素分泌缺乏和(或)胰岛功能缺陷，以慢性血糖升高为主要特征。目前糖尿病被分为1型、2型、特殊类型以及妊娠糖尿病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占95%以上。糖尿病可以单独或同时累及全身各个重要器官。糖尿病周围神经病变(diabetic periphral neuropathy，DPN)作为糖尿病的常见并发症之一，其临床症状不典型，起病隐匿，病因复杂，常被延误诊断。机体某些生物指标的改变与DPN的发生发展密切相关。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)通过诱导炎症因子的释放以促进局部氧化应激损伤，活化N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型(NMDA)间接增强钙内流，从而破坏神经细胞的完整性[1]。维生素B12(Vitamin B12，VitB12)作为人体必需的维生素之一，可以通过降低Hcy水平起到保护神经细胞膜及血管内皮的作用，从而发挥保护神经组织的作用[2]。已有研究显示，血清铁蛋白升高与DPN的发生发展密切相关[3]。该指标可能是糖尿病慢性并发症发生发展的独立危险因素。以上3种指标均参与神经病变的发生过程。本研究通过探讨老年T2DM周围神经病变患者中血清铁蛋白、VitB12、Hcy之间的关系，进一步探讨三者在DPN发病中的相关机制及临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年3—9月郑州大学第一附属医院老年内分泌科收治的99例T2DM患者。将51例单纯T2DM患者纳入DM组：男34例，女17例，年龄60～78岁，平均(62.86±1.41)岁。将合并周围神经病变的48例T2DM患者纳入DPN组：男30例，女18例，年龄60～84岁，平均(68.12±0.93)岁。选取同时期于郑州大学第一附属医院进行体检的健康者45例，纳入NC组，包括男22例，女23例，年龄57～74岁，平均(60.75±0.63)岁。采用WHO标准(1999)诊断DPN：(1)出现麻、疼、凉等感觉、运动神经病变；(2)跟、膝腱、踝反射减弱或消失；(3)肌电图显示感觉、运动神经传导速度减慢，诱发电位波幅降低、潜伏期延长；(4)排除其他神经病变[4]。采用1999年WHO糖尿病诊断标准诊断T2DM：典型糖尿病症状加上随机静脉血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol·L-1或空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose，FPG)水平≥7.0 mmol·L-1或葡萄糖负荷后2 h血糖水平≥11.1 mmol·L-1，无糖尿病症状者需改日重复确认1次。排除糖尿病各种急慢性并发症及心、肝、肾功能衰竭等情况。

1.2 收集指标性别、年龄、病程、糖化血红蛋白(HbA1c)、血清铁蛋白、Hcy、VitB12。在入组患者禁食8 h后，于次日晨采集空腹静脉血4 mL，离心分离血清，采用电化学发光法测血清铁蛋白，采用速率法检测Hcy水平，采用高效液相色谱法测量糖化血红蛋白，采用免疫微粒子化学发光法检测VitB12。

2 结果

2.1 一般资料和生化指标DM组病程与DPN组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。3组年龄、HbA1c、铁蛋白、Hcy、VitB12比较，差异有统计学意义(均P<0.05)。DM组和DPN组年龄、HbA1c、铁蛋白及Hcy水平均高于NC组，DM组和DPN组VitB12水平低于NC组，差异有统计学意义(均P<0.05)。DPN组HbA1c、铁蛋白及Hcy水平均高于DM组，VitB12水平低于DM组，差异有统计学意义(均P<0.05)。DPN组年龄与DM组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组一般资料及生化指标比较

注：与NC组比较，aP<0.05；与DM组比较，bP<0.05；HbA1c—糖化血红蛋白；Hcy—同型半胱氨酸；VitB12—维生素B12。

2.2 铁蛋白、Hcy、VitB12与各临床指标的相关性铁蛋白与HbA1c、Hcy呈正相关(均P<0.05)；Hcy与年龄、HbA1c、铁蛋白呈正相关(均P<0.05)，与VitB12呈负相关(P<0.05)；VitB12与年龄、HbA1c、Hcy呈负相关(均P<0.05)；铁蛋白、Hcy及VitB12均与病程无关(均P>0.05)。见表2。

表2 铁蛋白、Hcy、VitB12与各临床指标的相关性

注：HbA1c—糖化血红蛋白；Hcy—同型半胱氨酸；VitB12—维生素B12。

3 讨论

糖尿病神经病变是糖尿病常见的并发症，DPN是其表现形式之一。研究表明，DPN发生发展与长期的高血糖状态及由此导致的代谢障碍、神经营养因子缺乏、微循环异常、氧化应激自由基增多等因素有关[5]。

糖尿病患者多处于高血糖状态, 体内会产生大量酮酸，严重破坏线粒体膜传递链，影响还原型烟酰腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶活动，导致线粒体膨胀，使得内质网增生，释放大量活性氧簇，最终可诱发DPN[6]。临床上常应用HbA1c水平反映糖尿病患者近阶段血糖情况。本研究发现NC组、DM组、DPN组HbA1c水平依次升高。这表明HbA1c在周围神经损伤中发挥作用，与喻昆林等[7]研究结果一致。红细胞的生命周期约为120 d，期间当血红蛋白生成后可与糖类经非酶促反应合成HbA1c，合成速率与糖浓度成正比，合成过程缓慢且相对不可逆，与糖尿病发生发展关系非常密切。因此，HbA1c水平的高低直接影响糖尿病各种慢性并发症的发生发展。当HbA1c持续处于高水平时，说明患者持续处于高糖状态，而高血糖的记忆效应可能与周围神经损伤密切相关[3]。

近年研究发现Hcy是神经病变的独立危险因素之一[8-9]。老年T2DM患者Hcy水平又受到血清VitB12水平的影响。本研究中DPN组VitB12水平较NC组和DM组低，Hcy水平较NC组和DM组高，这与England等[10]研究一致。这表明VitB12、Hcy异常提示多发神经病变的危险性增加。本研究分析发现，Hcy与VitB12水平呈负相关。有研究提示低水平的VitB12可能会升高组织中的Hcy[11]。VitB12作为甲硫氨酸合成酶的辅酶，能促使甲基丙二酸转化为琥珀酸而参与三羧酸循环，从而在保持有髓鞘的神经纤维的完整性中发挥了重要作用。当VitB12缺乏时，导致外周神经髓鞘受损从而出现神经病变。VitB12可间接使Hcy转化为蛋氨酸。一旦VitB12缺乏，甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A的反应过程受阻，致使Hcy水平升高，而高Hcy血症对血管内皮的毒性作用可导致微循环缺血，影响周围神经血供，从而引发周围神经病变[7]。Ahmed等[12]对20例DPN患者应用甲钴胺治疗后，患者的振动感知阈值得到了显著改善，提示甲钴胺有助于治疗亚临床自主神经病变和DPN。

铁作为机体内最重要的脂质过氧化反应促进剂，可以催化自由基生成，促进脂质氧化和动脉粥样硬化的发生与发展，导致神经组织缺血、缺氧；氧自由基可进一步在游离铁的作用下形成氧化性更强的羟自由基或超铁氧离子，直接损伤神经组织[3]。铁蛋白作为人体中铁负荷的有效指标，通过以上机制参与DPN的发生、发展。在本研究中NC组、DM组、DPN组间铁蛋白水平依次升高。T2DM患者血清铁蛋白高于正常人[13]。DPN患者伴有高Hcy血症[14]。本研究发现，铁蛋白与Hcy呈正相关。这表明DPN患者铁蛋白水平越高，Hcy水平也越高。血清铁蛋白和Hcy与氧化应激密切相关。高血糖、高血清铁蛋白诱导下的氧化应激形成大量的脂质过氧化物，对神经细胞产生毒性，加剧神经组织炎症反应，破坏神经组织的结构和功能，导致神经再生修复障碍，参与DPN的发生、发展[5]。

综上所述，老年T2DM并周围神经病变患者血清铁蛋白、Hcy呈现高水平状态，VitB12呈低水平状态，且铁蛋白与Hcy呈正相关，Hcy与VitB12呈负相关。血清铁蛋白和VitB12可能协同影响Hcy，从而促使周围神经病变的发生、发展。