流产史不孕患者行体外受精-胚胎移植后的妊娠结局

郝好英，宋小兵，呼琳，贾楠，张翠莲

(河南省人民医院/河南省生殖医院/郑州大学人民医院，河南 郑州 450003)

随着社会经济的飞速发展，环境污染的问题日益突出，受不良生活习惯和各种压力等影响，生育期女性不孕症的发病率也明显升高[1]。体外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer，IVF-ET)的应用解除了众多不孕症患者不能生育的痛苦，缓解了家庭和社会的压力。有流产史的患者是重复流产的高危人群，也是进行IVF-ET的主要对象。流产不仅会对育龄女性产生巨大的精神压力和身体损伤，也会影响家庭的稳定。本研究通过回顾性分析探讨不同流产次数流产史不孕患者首次行IVF-ET治疗后的妊娠结局，具体如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2017年7月至2019年1月于河南省生殖医院首次进行IVF-ET的患者。纳入标准：(1)女方为继发性不孕；(2)夫妻双方首次进行IVF治疗；(3)女方年龄>18岁且<35岁；(4)男方精液正常，授精方式选择IVF；(5)夫妻双方染色体正常；(6)移植日子宫内膜厚度>6 mm；(7)排除女方子宫畸形、输卵管不畅、子宫内膜腺肌症、卵巢功能低下(卵巢早衰、卵巢储备功能降低、早发性卵巢功能不全、卵巢低反应等)、高泌乳素血症等因素；(8)患者在受精后第3天进行胚胎移植，移植胚胎数目为1枚或者2枚。最终纳入550例患者。根据流产次数将患者分为A组(176例)、B1组(170例)、B2组(145例)、B3组(59例)。A组：生育过子女且没有流产经历的继发不孕症患者。B1组：未生育过子女且流产1次的患者。B2组：未生育过子女且流产2次的患者。B3组：未生育过子女且流产≥3次的患者。

1.2 治疗方法促排：于上个月经周期黄体中期开始，对患者皮下注射GnRH激动剂曲普瑞林[达必佳，辉凌(德国)制药有限公司，进口药品注册证号H20100365]，每次0.1 mg，每日1次，月经第3～5天改为每次0.05 mg，每日1次，直至人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H44020674)注射日，同时使用促性腺激素(gonadotropin，Gn)(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10940097)启动促排卵。根据患者卵巢反应性及超声和激素水平调整Gn剂量，当有3个卵泡直径≥18 mm或2个卵泡直径≥19 mm或1个卵泡直径≥20 mm时，当晚肌注HCG 4 000～10 000 IU。36～38 h后经阴道取卵，受精方式为IVF。参照文献[2]于受精第3天根据形态学对胚胎进行评级，选择Ⅰ级和Ⅱ级的优质胚胎进行移植。

1.3 收集指标年龄、不孕年限、体质量指数(body mass index，BMI)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicule-stimulating hormone，FSH)、孕酮(progesterone，P)、雌二醇(Estradiol，E2)、催乳素(prolactin，PRL)、睾酮(testosterone，T)、移植日内膜厚度及移植胚胎数目。

1.4 妊娠结局参照中华医学会生殖医学分会专家共识[3-4]进行临床结局指标的观察。临床结局指标包括临床妊娠、胚胎着床、多胎、流产、异位妊娠、活产和早产。胚胎移植术后第28天B超提示存在孕囊及胎心搏动者即为临床妊娠(包括异位妊娠)。临床妊娠率=(临床妊娠周期数/移植周期数)×100%；胚胎着床率=(着床胚胎数/移植胚胎数)×100%；多胎率=(多于1胎妊娠的周期数/临床妊娠周期数)×100%；流产率=(流产周期数/临床妊娠周期数)×100%；异位妊娠率=(发生异位妊娠周期数/临床妊娠周期数)×100%；活产率=(至少有1个活婴分娩的周期数/移植周期数)×100%；早产率=(孕20整周后至37整周前分娩周期数/临床妊娠周期数)×100%。

2 结果

2.1 一般情况4组患者年龄、不孕年限、BMI比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 4组患者基本情况比较

注：BMI—体质量指数。

2.2 促排卵情况两组LH/FSH比值、基础P、基础E2、基础PRL、基础T、移植日内膜厚度及移植胚胎数目比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 4组患者促排卵情况比较

注：LH—黄体生成素；FSH—卵泡刺激素；P—孕酮；E2—雌二醇；PRL—催乳素；T—睾酮。

2.3 妊娠结局A组、B1组、B2组、B3组胚胎着床率分别为50.74%(172/339)、50.15%(167/333)、48.38%(134/277)、50.88%(58/114)。4组患者临床妊娠率、胚胎着床率、多胎率、异位妊娠率、活产率、早产率和流产率比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表3和表4。

表3 4组患者临床妊娠率、活产率比较[n(%)]

表4 4组患者多胎率、流产率、异位妊娠率、早产率比较[n(%)]

注：各组的总例数均为临床妊娠例数。

3 讨论

IVF-ET是目前治疗不孕症的重要手段，主要适用于子宫内膜异位症、排卵障碍、男方少弱精子症、免疫性不孕和不明原因不孕等不孕症的治疗。自然流产是IVF常见的妊娠并发症，也是困扰临床的一大难题[5]。通过IVF助孕的流产史不孕患者也较多。

既往流产者本身可能存在宫颈机能缺陷等问题，易引发再次流产，而人工流产术和清宫术等手术也可能导致宫颈机能受损和宫腔损伤，甚至出现瘢痕子宫，致使患者再次流产率升高及抱婴成功率降低[6]。Wang等[7]发现流产患者的临床妊娠率并不会降低，甚至有所升高，推测部分免疫机制导致流产刺激子宫或子宫内膜容受性增强，为随后的妊娠做准备。Yang等[8]研究发现，第1周期IVF后的流产患者，再次助孕后的流产率更高，但妊娠率无变化。Kalu等[9]发现，流产组和活产组的流产率及临床妊娠率均没有差异。本研究结果显示，具有流产史患者的临床妊娠率、胚胎着床率、多胎率、异位妊娠率、早产率和活产率与无流产史的患者比较，均无明显差异。女方年龄、不孕年限、BMI、子宫、卵巢及内分泌代谢异常等是影响辅助生殖妊娠结局的因素。本研究排除了子宫、卵巢及内膜的因素，排除了染色体和内分泌异常的患者，限定了女方年龄，各组的基本情况和促排卵情况无差异。这在一定程度上解释了为何本研究中具有流产史的患者流产率有所升高，但差异不显著。需要对流产史与IVF妊娠结局的关系进行进一步研究。明确相关危险因素在自然流产发病中的作用环节，探索相应的防治策略。

综上所述，存在流产史的不孕患者行IVF-ET不会增加重复流产的风险，IVF-ET妊娠结局与既往流产的次数无关。