住院患者全肠外营养相关性肝损伤危险因素分析

屈 伟，任 娟，陈志高*

0 引言

肠外营养相关性肝损害(Parenteral nutrition-associated liver disease，PNALD)是持续全肠外营养(Total parenteral nutrition，TPN)最严重的代谢性并发症之一。由于长期使用PN，导致患者肝脏功能损伤、胆汁淤积、肝细胞脂肪浸润、肝纤维化，进而发展成肝硬化，故PNALD又被称为“肠衰竭相关性肝病(Intestinal failure associated liver disease，IFALD)”[1]。第1例PNALD在1971年首次报道，1例2.5个月的婴儿经TPN治疗后，发生了严重的胆汁淤积，造成肝衰竭死亡[2]。临床研究发现，PN支持大于1周后，血清肝转氨酶水平会升高1.5～3倍，但血清胆红素浓度升高在成人中少见，在早产儿中多见[3]。长期TPN支持的儿童肝功能异常发生率高达40%～60%，而成人发生率为15%～40%[4]。本研究通过回顾性分析我院住院患者TPN支持患者PNALD发生率及危险因素，为临床应用PN提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析东南大学医学院附属江阴医院2016年1月至2018年6月所有接受TPN支持患者的临床资料。纳入标准：年龄≥18岁、肠外营养支持≥7 d、营养支持前肝功能指标记录完整(距离营养支持开始时最近1次检测结果且肝功能处于正常范围)、营养支持后肝功能指标记录完整(距离营养支持结束最近1次检测结果)、经中心静脉作为输注途径、营养液配制为全合一(双能源供能)、临床结局为从PN平稳过渡到肠内营养。排除标准：实验室指标不完整、营养支持前患者肝功能异常、临床结局死亡的患者、因各种原因暂停PN未继续使用患者。共纳入111例患者进行研究。其中男78例，女33例，年龄28～90岁,平均年龄(66.62±12.72)岁。

1.2 观察指标 患者一般情况：年龄、性别、身高、体重、体重指数(BMI)、基础疾病(高血压、糖尿病等)、是否患有肿瘤、是否手术、营养状态、NRS2002评分；PN相关指标：PN持续时间、总热能、非蛋白质热能与氮比值(Non-protein calorieonitrogen，NPC∶N)、脂肪乳和氨基酸种类、糖脂比、葡萄糖用量、氨基酸用量；生化指标：TPN前后肝功能、血常规等。

1.3 诊断标准 营养不良标准：依据BMI和血清白蛋白(ALB)水平。计算公式为BMI=体重(kg)/身高(m)2。BMI<18.5 kg/m2为异常值；血清ALB≤35.0 g/L为异常值。若BMI和血清ALB标准不一致，以异常值为准。NRS2002评分：总评分≥3分，表明患者有营养风险，即应该使用营养支持；总评分<3分：每周复查营养评定。之后复查的结果若≥3分，即进入营养支持程序；如患者计划进行腹部大手术，在首次评定时按照新的分值(2分)评分，并最终按新的总评分决定是否需要营养支持(≥3分)。PNALD诊断标准[5]：PN支持后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)、γ-谷丙酰基转肽酶(γ-GT)中任一指标≥正常值的1.5倍；和/或直接胆红素(DBIL)≥26 μmol/L，伴或不伴DBIL/总胆红素(TBIL)≥0.5；且可排除其他明确引起肝功能损伤因素。肝功能指标正常值参照我院检验科标准。

2 结果

2.1 111例患者PN治疗前临床资料 PN治疗前，111例患者身高(165.66±7.5)cm，体重(58.41±10.36) kg，BMI(21.24±3.36)kg/m2，ALT(30.85±49.37)IU/L，AST(46.69±107.25)IU/L，AKP(85.39±44.86)IU/L，γ-GT(56.18±67.1)IU/L，DBIL(9.55±16.42)IU/L，TBIL(14.46±13.08)IU/L，血红蛋白(107.39±24.16)g/L，白蛋白浓度(33.78±6.03) g/L，前白蛋白浓度(200.36±104.44) mg/L。

2.2 肝损伤发生率 111例接受TPN的患者出现肝功能损伤55例(49.55%)。根据肝功能损伤情况，将111例患者分为PNALD组与肝功能正常组。PNALD组TPN营养支持时间较肝功能正常组延长(P<0.05)。PNALD组体重、BMI、白蛋白、前白蛋白等略低于肝功能正常组，NES2002评分略高于肝功能正常组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 PNALD组与肝功能正常组一般资料比较

注：与肝功能正常组比较，*P<0.05

2.3 患者一般情况对PNALD的影响 患者性别、慢性病史(高血压、糖尿病)、是否进行手术及是否为肿瘤患者对PNALD发生率的影响差异无统计学意义(P>0.05)；根据BMI、白蛋白、前白蛋白、血红蛋白异常值标准分类统计，其对PNALD发生率的影响差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 患者一般情况对PNALD发生率的影响

2.4 PN营养液成分对PNALD发生率的影响 患者使用不同种类氨基酸对PNALD发生率影响的差异无统计学意义(P>0.05)；患者使用不同种类脂肪乳注射液对PNALD发生率影响的差异无统计学意义(P>0.05)；是否添加丙氨酰谷氨酰胺注射液对PNALD发生率影响的差异无统计学意义(P>0.05)；患者糖脂比或热氮比异常与否对PNALD发生率影响的差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

3 讨论

有研究显示，成人PNALD的发生率为20%～75%[6]。郭文治等[7]报道，55例急性胰腺炎患者接受PN后，胆汁淤积发生率为44%；张陵武等[8]报道，外科和ICU患者应用PN后，胆汁淤积发生率为33.3%；徐仁应等[9]报道，老年消化道手术患者PNALD的发生率为25.3%。而对于住院患者，总的PNALD发生率研究的国内外报道较少。本研究结果显示，住院患者PNALD发生率为49.55%，高于国内类似研究[7-9]。PNALD发生率差异可能与患者纳入标准不一致有关，本研究纳入所有≥18岁的住院患者，不是某一疾病种类患者；诊断标准不一致，本研究采用肝功能相关酶结合胆红素确定[5]，未采用病理或影像学诊断，且各指标诊断标准值也可能存在差异。

PNALD的病因是多方面的，患者方面包括早产儿及低出生体重、存在基础胃肠道疾病、脓毒血症、肠道损伤、长期禁食等；肠外营养液方面包括各营养组分失衡、必要营养素缺乏等。本研究结果显示，PNALD组患者PN支持时间较肝功能正常组延长，患者长期禁食后，肠黏膜生理和免疫功能屏障破坏，细菌易位，可能导致肠源性肝损伤[10]。肠内营养符合机体生理功能，可刺激胃肠道激素分泌，促进肠道蠕动，保护及改善肠黏膜功能等。因此，对于长期禁食的患者，尽快恢复肠内营养是降低PNALD的必要措施[11]。谷氨酰胺是肠黏膜上皮细胞和淋巴细胞的主要能量来源，应激状态下，机体对该药需求增加，及时补充可防止肠黏膜萎缩，促进蛋白质合成，增强肠道屏障功能，减轻肝功能损伤[12]。但本研究结果显示，TPN液中是否添加丙氨酰谷氨酰胺注射液对PNALD的发生率没有影响，可能与纳入的患者疾病类型不统一、给予谷氨酰胺的量较少及疗程较短等有关。同时，专家意见也说明谷氨酰胺药理作用价值研究尚存在一定争议，可能在给予充分能量和平衡氨基酸的前提下[13]，危重症患者接受适量谷氨酰胺是有益的，但对于特定的危重症患者，最佳剂量、疗程尚需更多研究。

表3 PN营养液成分对PNALD的影响

总热能，尤其葡萄糖用量过量、糖脂比及热氮比不合理也是引起PNALD的危险因素。本研究结果显示，PNALD组与肝功能正常组总热能、葡萄糖用量、糖脂比及热氮比差异无统计学意义，与两组患者各营养素均在正常生理需求范围内有关。氨基酸种类对PNALD的发生率无影响，可能与复方氨基酸注射液(15AA)、(18AA)病例数较少有关。脂肪乳注射液种类对PNALD的发生率无影响，但研究发现，长链脂肪乳、中长链脂肪乳及结构脂肪乳使PNALD的发生率逐渐降低。脂肪乳剂对PNALD的影响主要体现在脂肪乳剂的成分和给予剂量上。混合乳剂的诞生，减少了ω-6脂肪酸比例，增加ω-3，具有免疫调节、减轻炎症及减轻胆汁淤积的作用。已有研究证实，混合乳剂与单纯大豆油乳剂相比，PNALD发生率降低[14]。

总之，住院患者PNALD发生率为49.55%。缩短全肠外营养支持时间，同时选择合适脂肪乳，调整肠外营养液各组分比例可降低PNALD发生率。