一例体外受精-胚脂移植术后黄体支持致药物性肝损伤患者的药学服务

法艳梅，李力任，孙文俊，张莲卿，郑文灿

0 引言

药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。根据国外流行病学资料，每年DILI的总体发病率为0.01%～0.15%。虽然DILI的发生率较低，但由DILI引发最终需接受肝移植或导致死亡的人数约占10%[2]。目前上市的药物中有1 100多种具有潜在肝毒性，但黄体酮引起的肝损伤报道较少。本文报道1例患者体外受精-胚胎移植(IVF-ET)术后使用黄体酮注射液出现肝功能异常，临床药师药学会诊，综合患者的用药信息、采用RUCAM量表分析后考虑为黄体酮注射液所致药物性肝损伤，并对患者黄体支持方案进行调整，最终保障患者治疗顺利进行。同时，探讨临床药师在药物性肝损伤患者药学服务中的作用，供广大临床药师参考借鉴。

1 病例简介

患者,女，25岁，身高158 cm，体重60 kg，BMI 24.03 kg/m2，因不孕于2016年10月行第1次IVF-ET术，孕1月余胚胎停育。于2017年2月20日行第2次IVF-ET术，末次月经：2017年2月4日。术前肝功能无异常：ALT 13 U/L，AST 20 U/L，ALP 62 U/L，GGT 21 U/L，腹部超声无异常，术后予黄体酮注射液40 mg im qd支持治疗。2017年3月14日患者感下腹部轻微胀痛，伴少量暗红色分泌物，3月15日阴道出血增多，色鲜红，无明显腹痛，轻度乏力、食欲减退，急诊入院。入院查体：体温36.7 ℃，脉搏85次/min，呼吸18次/min，血压115/76 mmHg，妇检示：阴道畅，内见少量暗红色血块，宫颈光滑，无活动性出血。血β-HCG 17 536 mIU/ml，雌二醇654.8 pg/ml，孕酮6.74 ng/ml；肝功能：ALT 185 U/L，AST 117 U/L，ALP 65 U/L，GGT 19 U/L，STB 6.8 μmol/L。妇科B超示：①子宫增大，宫腔内无回声区；②宫颈管内弱回声区。腹部B超示：肝、胆、胰、脾、双肾未见明显异常声像。入院诊断：①先兆流产；②IVF-ET术后。给予黄体酮注射液60 mg im qd、叶酸片0.4 mg po qd及卧床休息治疗后,患者阴道流血逐日减少，第3日后阴道无流血，第5日复查肝功能示：ALT 337 U/L，AST 234 U/L，ALP 78 U/L，GGT 24 U/L；第6日甲肝、乙肝、丙肝、戊肝及自身免疫性肝病检查结果回报均为阴性。患者无抽烟、饮酒史，无毒性物质接触史。自2016年6月备孕以来，每日口服叶酸片0.4 mg。为查找患者肝功能异常的原因及调整下一步治疗方案，请临床药师会诊，结合患者用药史及病史，临床药师考虑黄体酮注射液引起的药物性肝损伤可能性大，建议停用黄体酮注射液，予黄体酮阴道缓释凝胶90 mg qd并保肝治疗。建议被医师采纳。3月31日复查肝功能：ALT 67 U/L，AST 36 U/L，ALP 68 U/L，GGT 23 U/L，患者出院。

2 分析讨论

2.1 黄体酮注射液致肝损伤关联性评价 患者为IVF-ET术后妊娠，因腹痛伴阴道流血入院，入院时检查发现肝功能异常，主要表现为转氨酶升高。在IVF-ET前曾行腹部B超，提示肝胆无明显异常，肝功能正常。术后22 d肝功显示转氨酶高，入院后转氨酶进一步升高。分析该患者肝功能异常的原因，从病理性考虑：患者无饮酒史，无毒性物质接触史，无感染病史。入院后甲肝、乙肝、丙肝、戊肝及自身免疫性肝病检查结果均为阴性，腹部B超提示肝胆无明显异常，可除外常见的病理性肝损害。从妊娠期生理角度考虑：虽然妊娠期因为孕妇肝脏负荷增加、基础代谢和能量消耗增多、甾体激素水平增高会引起ALT、AST升高，但据相关文献报道，妊娠期肝酶升高程度不超过正常值的3倍，且ALT在早孕时期升高不明显[3-5]。

基于以上分析，患者肝酶升高可排除常见生理、病理导致的肝损伤。从药物角度考虑，急性DILI的临床表现通常无特异性，多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。血清ALT、ALP、GGT 和TBil等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。血清ALT的上升较AST对诊断DILI意义可能更大[1]。该患者临床表现上有乏力及食欲减退，实验室指标：血清ALT的升高为正常值的4.6倍，AST的升高为正常值的2.9倍，ALT的升高更为明显，符合DILI的临床特征。患者自IVF-ET术后至入院，发现肝酶升高期间使用的药物包括黄体酮注射液和叶酸片。从时间合理性分析，药物性肝损害一般出现在开始用药的5～90 d，该患者发现肝功能异常时叶酸片的服用时间已经超过9个月，且在用药8个月暨第2次IVF-ET术前检查肝功能无异常，故认为患者肝功能异常与服用叶酸片无明显时间相关性。而患者出现转氨酶升高时黄体酮注射液使用了22 d，故患者肝损伤与使用黄体酮注射液时间关系合理。

根据《药物性肝损伤诊治指南》[1]推荐，采用RUCAM量表对黄体酮注射液与患者肝损伤的因果关系进行综合评估，RUCAM量表评分为6分：患者肝酶升高从用药开始5～90 d内出现，计分2分；有危险因素-妊娠，计分1分；黄体酮注射液药品说明书中的不良反应项中注明会出现肝功能异常，文献有肝损害的报道[6]，计分2分；入院后增加黄体酮注射液的剂量，使用5 d后ALT 223 U/L，AST 198 U/L，较入院时明显升高，且高于正常值的2倍，计分1分。RUCAM量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级，极可能:>8分；很可能：6～8分；可能:3～5分；不太可能:1～2分；可排除:≤0分。

基于以上分析、评估，临床药师考虑患者肝功能异常很可能为黄体酮注射液所致，建议停用黄体酮注射液，换用其他治疗方案。

2.2 黄体酮导致肝损害的机制分析 黄体酮导致肝损害的机制可能如下：妊娠本身可加重肝脏负担，与妊娠相关的激素给肝脏带来更多的代谢负担，而患者应用的注射用黄体酮的主要成分黄体酮在肝内代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合后随尿排出体外[7]；辅料中的苯甲醇在体内代谢生成苯甲醛和苯甲酸,苯甲酸在肝脏中与甘氨酸结合形成马尿酸,经尿排出，进一步加剧肝脏的代谢负担。其次，黄体酮为孕激素，会导致肝细胞膜脂质成分发生异常，改变膜流动性及载体的数量和活性，降低Na+-K+-ATP酶活性[8]，使肝细胞受损。

2.3 药学建议 虽然及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施[1]，但是患者为第2次IVF-ET术后受孕，且实施的是自然周期冻胚移植，有应用黄体支持治疗的指征，孕酮为6.74 ng/ml并先兆流产，有继续黄体支持的需要。

除了肌肉注射，另一种黄体支持方式为阴道给药，多个研究已经证实两种给药方式的临床妊娠结局并无显著差异[9-12]。黄体酮经注射给药后吸收迅速，血药浓度高，在肝脏代谢，代谢物孕二醇和孕烯醇酮在肝脏中转化为葡萄糖苷酸和硫酸盐代谢物后经肾脏消除。黄体酮经阴道给药后因为“子宫的首过效应”使其在子宫内膜组织中的浓度明显高于肌内注射，而血液中浓度低，从而减少了肝脏的代谢负担。同时在几项试验中表明，IVF周期中的血清黄体酮浓度与妊娠结果无关[13]。查阅文献资料，黄体酮引起肝损伤多为口服制剂[14]，注射用黄体酮引起肝损伤的报道仅有1例[6]，而阴道制剂引起肝损伤未见报道。有报道，黄体酮肌内注射不良反应的发生率与患者用药剂量有直接关系：每次注射20 mg，不良反应发生率为34.7%；每次注射10 mg，不良反应发生率为3.8%[15]。基于以上原因，临床药师建议可选择既可降低患者的肝功能损害又可继续给予黄体酮支持治疗的方案：黄体酮阴道缓释凝胶90 mg qd。

医生采纳药师建议，予黄体酮阴道缓释凝胶90 mg qd并保肝治疗后，患者乏力、食欲减退症状好转，未再发生阴道流血，于第14日复查肝功能明显好转后顺利出院。

3 小结

本例患者为第2次行IVF-ET术后，使用注射用黄体酮出现药物性肝损伤并且发生先兆流产，临床药师在会诊中根据患者的临床表现、实验室检查指标以及用药时间的相关性，采用RUCAM量表评分评估，高度怀疑是使用注射用黄体酮引起的药源性肝损伤，调整了黄体酮的给药方案，使患者在后续的药物治疗过程中，既保证黄体支持的治疗效果，又避免对肝功能的再次损害，患者后续治疗满意并顺利出院。

临床上药物性肝损伤很常见，诊断及时的患者停药后大多可自行恢复，重者则可能造成肝脏衰竭，危及生命。因此，如何早期诊断以及有效治疗和预防药物性肝损伤需要临床医师和药师高度重视。临床药师在药学服务过程中除了关注临床治疗方案有效性，还特别需要关注其安全性，根据患者用药需求，制定个体化用药方案；积极开展药物不良反应监测工作，并注意收集国内外文献报道的药物性肝损伤信息，协助医师对药物性肝损伤尽快作出判断，及早采取相应措施。

黄体酮肌肉注射和阴道给药是较常用的黄体支持方式，两者疗效相当，但阴道给药全身吸收少，不良反应少，可尝试作为注射用黄体酮引起肝功能异常时的替代方案。