鞘内应用辅助药物复合局部麻醉药在蛛网膜下腔阻滞中的研究进展

吴佳旻，张延卓

0 引言

目前，对于下腹部、盆腔、下肢、肛门及会阴部的手术，蛛网膜下腔阻滞仍然是首选的麻醉方法。其具有起效快、阻滞效果好、导管原位感染的风险较低、失败率低以及成本效益更高等优点，但是也有阻滞时间较短、术后镇痛不足以及不良反应发生率高的缺点。腰麻持续时间和效果可以通过增加局麻药剂量和浓度来加强，但是局部麻醉药的全身毒性和不良反应也会增加。

现在已经有很多减少局部麻醉药剂量同时添加一些鞘内辅助药物如右美托咪定、芬太尼、氯胺酮等来提高阻滞效果的研究，目的是延长阻滞时间、提高腰麻成功率、提高患者的满意度，与全麻相比，可以减少耗材使用、减少不良反应发生以及加快患者恢复等。据目前的文献研究，用于鞘内的辅助用药主要有阿片类药物、氯胺酮、镁剂、α2受体激动剂等。这些药物可以通过不同的机制来提高阻滞效果和延长阻滞时间。但是，联合使用辅助药物的同时也会引起药物本身的不良反应，如心动过缓、低血压、呕吐、恶心、瘙痒以及过度镇静等。本文将对常用的几种佐剂对蛛网膜下腔阻滞效果的影响进行综述。

1 阿片类药物

据目前的研究显示，作为鞘内辅助药物的阿片类药物有芬太尼、舒芬太尼等。与单用局麻药相比，复合阿片类药物具有使局麻药用量减少、感觉和运动阻滞起效时间缩短、麻醉持续时间延长、阻滞平面升高以及不良反应减少等优点。

Chaudhary等[1]研究了鞘内单独使用等比重罗哌卡因与联合芬太尼在经尿道前列腺电切术中的疗效。结果表明，罗哌卡因(13.5 mg)复合芬太尼(10 μg)与单用罗哌卡因(15 mg)相比，最高感觉平面明显升高，运动阻滞时间和镇痛持续时间明显延长，术中及术后VAS评分降低，且术中无患者需吸氧、追加镇痛及镇静药物。两组患者均无不良反应发生，且联合使用芬太尼的运动阻滞完全，起效时间缩短，血流动力学稳定，并且术后镇痛效果较好。

Hassani等[2]研究了布比卡因15 mg复合舒芬太尼2.5 μg用于下肢手术的临床试验。结果显示，与单用布比卡因相比，加入舒芬太尼组的SpO2更稳定，VAS评分更低。舒芬太尼的加入加速了感觉阻滞扩散，并且使完善的镇痛时间延长。Zheng等[3]进行了重比重罗哌卡因复合舒芬太尼用于剖宫产手术的临床试验。结果显示，鞘内注射重比重罗哌卡因复合舒芬太尼5 μg在剖宫产手术中的ED95为11.4 mg。之前有报道用于剖宫产手术的鞘内单独使用等比重罗哌卡因的ED50和估计的ED95分别为16.7 mg和26.8 mg。可见鞘内注射重比重罗哌卡因复合舒芬太尼5 μg的ED50和ED95远低于已经发表的单独使用等比重罗哌卡因在剖宫产手术中的最佳剂量[4]。

阿片类药物可以阻断背角的疼痛信号传递，而局部麻醉药阻滞了运动和感觉神经的传导。因此，局部麻醉药复合阿片类药物可能会增强局部麻醉药的麻醉效能。同时，鞘内注射阿片类药物可能对神经传导有一些局部阻滞作用[5]。亲脂性阿片类药物可降低体外分离的神经纤维的传导，并且鞘内注射阿片类药物可以抑制Aδ和C类神经纤维到脊髓的传入通路[6]。当局部麻醉药中加入阿片类药物时，其混合物会变得更加低比重，这可以改善鞘内麻醉效果并且延长术后镇痛时间。但当其混合物浓度变化低至0.000 6 mg/ml时，会影响到局麻药的扩散[7]。

2 镁剂

Xiao等[8]将50%硫酸镁50 mg复合0.5%布比卡因用于剖宫产手术，结果表明，硫酸镁不能减少布比卡因的使用量，但是可以使麻醉持续时间延长。使用镁剂复合布比卡因可以使感觉和运动阻滞的持续时间延长，围术期麻醉满意度较高，术后第1个24 h的芬太尼使用量减少，且术后第1周内未发现神经功能受损。与使用舒芬太尼复合布比卡因用于剖宫产手术相比，使用镁剂的不良反应发生率如低血压、恶心呕吐、寒战、瘙痒、腰麻后头痛、围术期严重镇静和呼吸抑制、分娩后即刻脐动脉血气分析以及5分钟新生儿Apgar评分差异无统计学意义。

镁剂是一种非竞争性NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂，具有独立和协同的镇痛作用[9]。NMDA受体通道复合物含有非竞争性拮抗剂如镁剂和氯胺酮的结合位点。NMDA受体拮抗剂可以减少C类神经纤维活化，从而减弱神经元兴奋，防止伤害性刺激引起的中枢敏化。Kawakami等[10]在一项动物研究中证实，鞘内注射硫酸镁可以剂量依赖性地增强吗啡在伤害性热刺激和切口疼痛部位的机械刺激方面的镇痛效果。同样，在诱发单侧实验性周围性单神经病变的大鼠中，镁剂阻滞了同侧感觉过敏，而不影响假手术侧的热敏性。由于镁本身可以引起感觉和运动阻滞，且NMDA受体拮抗剂和局部麻醉剂之间具有协同作用，镁剂可以增强腰麻的阻滞效果。

3 氯胺酮

氯胺酮是一种具有多种作用的麻醉药物，具有明显的镇痛作用。Khezri等[11]研究了鞘内注射布比卡因复合氯胺酮在剖宫产术后的镇痛效果。结果显示，接受氯胺酮的患者麻醉时间显著延长。氯胺酮组的感觉和运动阻滞时间延长，首次需要镇痛药物的平均时间也显著延长，并且围术期血管活性药物如麻黄碱的总使用量减少。接受氯胺酮的患者术后第1个24 h内镇痛药物的总使用量显著减少，术后6个月内未发现任何感觉或运动的并发症。氯胺酮组患者术中和术后的不良反应发生率如瘙痒、恶心呕吐、头痛、寒战和呼吸抑制与不使用氯胺酮的患者比较差异无统计学意义，且新生儿未见任何不良反应。

Kataria等[12]研究了布比卡因复合氯胺酮用于下肢手术的腰麻效果。结果显示，氯胺酮组的感觉和运动阻滞起效时间缩短，感觉阻滞平面达到T10的时间缩短，麻醉持续时间延长，术后VAS评分显著降低，镇痛效果较好。接受氯胺酮组的患者不良反应发生率降低。

鞘内使用氯胺酮的作用机制为NMDA受体的非竞争性拮抗作用。NMDA受体拮抗剂通过阻断脊髓C类纤维刺激从而产生镇痛作用。该镇痛机制与原发性痛觉过敏有关，其原因是由于初级传入受体的敏感性增加[13]。此外，氯胺酮可以阻断电压敏感的钙通道，抑制钠通道，并改变胆碱能神经传递，而胆碱能神经传递与疼痛产生机制有关;氯胺酮作为一种去甲肾上腺素能和5-羟色胺能递质摄取的抑制剂，可以降低疼痛递质的作用效果，产生镇痛作用[14]。

4 新斯的明

Vasantha等[15]研究发现，布比卡因复合新斯的明用于下肢手术中可以使运动阻滞起效时间缩短，麻醉有效时间延长，感觉和运动阻滞消退时间延长，并且术中血流动力学稳定。接受新斯的明的患者术中及术后VAS评分降低。Khadke等[16]研究了布比卡因复合新斯的明用于剖宫产术的麻醉效果。结果显示，使用新斯的明后麻醉有效时间延长，术后镇痛药物使用量减少，疼痛评分降低。接受新斯的明的患者术中低血压发生率降低，血管活性药物使用量减少，且过度镇静发生率降低。然而，鞘内注射新斯的明可以引起剂量依赖性的恶心呕吐，其严重性和发生率在剂量低于5 μg时最低。鞘内注射新斯的明可引起恶心的症状，其原因为脑脊液向脑干部位扩散。

新斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂，可以抑制内源性脊髓神经调节剂乙酰胆碱的分解，具有抗伤害作用。新斯的明的镇痛作用取决于脊髓中一氧化氮的释放和脊髓突触中乙酰胆碱的增加。脑脊液中乙酰胆碱的浓度随疼痛刺激而增加，而使用低剂量的新斯的明可显著抑制脑脊液中的胆碱酯酶。脊髓水平的乙酰胆碱可通过局部麻醉剂的轴突传导阻滞来增强运动阻滞效果。此外，有研究发现，鞘内注射新斯的明对缓解躯体疼痛非常有效。鞘内注射新斯的明相对于目前使用的其他佐剂的优势在于其不会导致低血压、没有镇静作用，不会导致呼吸抑制或者神经功能障碍[17]。

5 α2受体激动剂

目前使用的α2受体激动剂有可乐定和右美托咪定，并且这两种药物都有作为局部麻醉药佐剂鞘内注射的研究。Crespo等[18]对可乐定用于鞘内注射时的安全性及有效性进行了汇总数据分析。结果表明，在筛选的201份报告中，可乐定使感觉阻滞时间延长128.2 min，运动阻滞延长44.7 min。可乐定增加了镇静作用，但未增加低血压、瘙痒或术后恶心呕吐的风险。添加可乐定未影响1 min和5 min的Apgar评分。这说明可乐定是局部麻醉药的一种有效且安全的佐剂。Bi等[19]将布比卡因复合右美托咪定用于剖宫产手术。结果显示，与单独使用布比卡因相比，联合使用右美托咪定不仅可以减少布比卡因的使用剂量，且延长了运动和感觉阻滞的持续时间。在联合使用右美托咪定组中，追加利多卡因和芬太尼的量较少，且在术中内脏牵拉反应出现较少、腹肌松弛程度更好。联合使用右美托咪定组中产妇术后血浆中IL-6和皮质醇水平较低，并且术后6 h VAS评分较低。与单用布比卡因相比，接受右美托咪定的患者血流动力学差异无统计学意义，新生儿Apgar评分、脐带血血气分析结果差异无统计学意义，术后6 h和12 h的宫缩痛和追加止痛药情况、不良反应(寒颤、恶心、呕吐和瘙痒)、第1次肛门排气时间和术中使用曲马多剂量差异均无统计学意义。鞘内注射右美托咪定的剂量范围为3～15 μg，但最佳剂量尚未确定。Sullivan等[20]研究发现,右美托咪定对脊髓背角C类神经纤维反应抑制的ED50为2.5 μg，此剂量β诱发反应的抑制程度较轻，10 μg以上可以观察到最大抑制效果。

可乐定与右美托咪定都属于α2受体激动剂，因此两者的作用机制类似。α2肾上腺素受体激动剂对局部麻醉药有协同效应，其机制是局部麻醉药通过阻断钠通道起效，而α2受体激动剂可以结合到突触前C-类神经纤维和突触后脊髓背角神经元。鞘内注射α2受体激动剂通过抑制C-类神经纤维递质的释放和突触后背角神经元的超极化来延长感觉阻滞效果[20]。α2受体激动剂延长运动阻滞时间的机制可能是α2受体激动剂与脊髓背角运动神经元的结合。鞘内注射α2受体激动剂对躯体和内脏疼痛都具有镇痛作用。α2受体激动剂还可以减少蓝斑的去甲肾上腺素的释放，从而增加抑制性神经元GABA的活性，起到镇静和抗焦虑作用。这种作用是剂量依赖性的，在注射后20～30 min起效，且与给药途径无关[21]。

6 总结与展望

目前的研究显示，用于椎管内麻醉的佐剂主要有阿片类药物(芬太尼、舒芬太尼等)、镁剂、氯胺酮、新斯的明、α2受体激动剂(可乐定、右美托咪定)等。其中芬太尼和舒芬太尼用于下肢手术的腰麻可以使局麻药用量减少、感觉和运动阻滞起效时间缩短、麻醉持续时间延长、阻滞平面升高以及不良反应减少等。氯胺酮、新斯的明和α2受体激动剂也起到提高阻滞效果和延长阻滞时间的作用。然而，在一些研究中，镁剂并没有提高麻醉效果。此外，联合使用辅助药物也会引起药物本身的不良反应，如心动过缓、低血压、呕吐、恶心、瘙痒以及过度镇静等。

目前，对于椎管内麻醉的佐剂用于下肢各种类型手术仍在研究中，并且没有定论或指南表明某一种佐剂确实可以用于下肢各项手术以及剖宫产等下腹部手术会提高阻滞效果并且减少不良反应以及相应的剂量。右美托咪定作为一种新型的高选择性α2受体激动剂用于局部麻醉药的佐剂鞘内注射，相对于其他药物而言，具有较短的麻醉起效时间，较好的术中及术后镇静和镇痛效果，延长了运动和感觉阻滞的持续时间，血流动力学稳定，并且没有显著增加不良反应。但仍需要进行大量对照研究来阐明鞘内注射右美托咪定的安全性以及如何使不良反应的发生率降到最低。