四种治疗方案对儿童幽门螺杆菌感染的临床疗效观察

苏 莹,陈競芳,卓志强,洪少贤,李明珍,苏艺灵

0 引言

幽门螺杆菌(HelicobacterPylori,H.pylori)是一种革兰阴性、螺旋状、微需氧菌，是具有高感染率的慢性感染性致病菌。H.pylori可通过口-口和粪-口途径传播，京都共识指出，H.pylori感染是一种传染性疾病[1]。研究发现，H.pylori感染率居高不下，是全球最常见的感染源之一，大部分成人H.pylori感染是在儿童阶段获得，并呈持续感染[2-3]。发展中国家儿童是H.pylori感染的高危人群。在我国，农村地区H.pylori平均感染率(66%)高于城市(47%)[4]。H.pylori感染是慢性胃炎、消化性溃疡的重要致病因素，并被WHO列为I类致癌因子，少数H.pylori感染患者可发生胃癌或胃黏膜相关淋巴组织瘤(1%)[5]。目前大量研究表明，根除H.pylori可以显著降低胃癌的发生率。

随着H.pylori耐药现象及耐药菌株逐渐增多，H.pylori根除成功率逐步降低[6]。H.pylori对甲硝唑的耐药率高达49.2%，对克拉霉素的耐药率为34.9%，阿莫西林较少发生耐药[7]。

本文评价儿童患者中抗H.pylori感染的4种方案的疗效，旨在寻找根除H.pylori感染的最佳治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2017年4月至2019年3月我院消化内科有消化道症状的患儿共498例，最终诊断H.pylori感染患儿200例。(1)纳入标准：①年龄6～12 岁。②13C-尿素呼气试验(13C-UBT)阳性。③胃镜检查及胃黏膜组织活检：快速尿素酶试验和(或)胃黏膜组织切片HP染色阳性。④既往未接受过 HP根除治疗。(2)排除标准：①年龄<6岁或>12岁；②对本研究药物(奥美拉唑、阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素、枸橼酸铋剂)有过敏史者；③近1个月内曾应用过H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂(PPI)、铋剂或抗生素类药物者；④有严重心、肝、肺、肾功能不全者；⑤长期应用非甾体类抗炎或激素类药物者；⑥消化道大出血或穿孔、幽门梗阻等，既往有胃、十二指肠手术史者。(3)剔除标准：①依从性差者；②治疗期间出现不能耐受的不良反应；③治疗期间出现病情加重或并发症者及其他疾病干扰观察结果；④失访者或拒绝继续试验者。

1.2 方法 纳入200例H.pylori感染患儿，随机分成4组(见表1)：A组(52例)：奥美拉唑、阿莫西林联合克拉霉素混悬液；B组(51例)：奥美拉唑、阿莫西林联合甲硝唑；对阿莫西林过敏患儿进入C组(45例)：奥美拉唑、甲硝唑联合克拉霉素混悬液；D组(52例)：奥美拉唑、阿莫西林、克拉霉素混悬液联合枸橼酸铋剂。疗程均为14 d：阿莫西林 50 mg/(kg·d)(最大剂量1 g，2次/d)；甲硝唑20 mg/(kg·d)(最大剂量0.5 g，2次/d)；克拉霉素15～20 mg/(kg·d)(最大剂量0.5 g，2次/d)；铋剂：枸橼酸铋剂(>6岁)，6～8 mg/(kg·d)(餐前口服，2次/d)；质子泵：奥美拉唑，0.6～1.0 mg/(kg·d)，空腹口服。所有患儿在治疗期间及停药4周内均未使用其他药物，日常生活与他人严格分餐。

表1 H.pylori感染根治的4种治疗方案

1.3 H.pylori感染的检测13C-UBT使用HY-IREXB型13C呼气检测仪。13C-UBT诊断试剂盒(北京勃然制药有限公司)用法用量：①受检患儿禁食2 h以上;②在贴有标签纸的2个气袋上填好所需资料;③受检患儿维持正常呼气，将气体吹进气袋，直至气袋饱满，并立即扭紧气袋盖，此收集的为0分钟呼气;④用80～100 ml凉饮用水送服尿素[13C]颗粒后静坐30 min，按步骤3收集呼气;⑤在相应的仪器上进行13CO2检测，以30 min时样品中所测13C-CO2的δ‰减去0分钟的呼气样品δ‰值，即检测值=δ‰(30 min)-δ‰(0 min)。

检测值(Delta over baseline,DOB)≥ 4±0.4为13C-UBT阳性，提示H.pylori感染阳性。抗H.pylori感染治疗完成4周后，复测13C-UBT，结果阴性者为H.pylori根除。

2 结果

2.1 一般资料 本组共计198例完成治疗方案，1例患儿未规律服药而剔除，1例失访。纳入6～12岁患儿平均年龄(8.53±1.95)岁。男102例(51.52%)，女96例(48.28%)。四组患儿的年龄、性别构成比差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 四组患儿的一般资料

2.2 临床疗效比较 四组治疗方案对H.pylori感染根除率比较差异有统计学意义(P<0.05)。以奥美拉唑、阿莫西林联合克拉霉素混悬液组和奥美拉唑、阿莫西林、克拉霉素混悬液联合枸橼酸铋剂组的疗效较好，两组比较差异无统计学意义(P=0.64)。见表3。

表3 四组患儿的根除率比较

3 讨论

H.pylori感染可引起消化不良、慢性腹泻及复发性腹痛等消化道症状[8]。一旦感染难以自然清除，可导致其终身感染，这与细菌的免疫逃逸策略相关[9]。儿童阶段行H.pylori根除治疗可降低成人消化性溃疡及胃癌的发生。然而近年来随着H.pylori耐药株不断出现，临床治疗根除率有逐渐下降趋势。一项研究汇总了2002-2010年10个国家儿童的抗H.pylori感染抗生素耐药率分别为：克拉霉素(13.9%～84.9%)、阿莫西林(0～59%)、甲硝唑(4%～95%)[10]。有报道，克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑的耐药率分别为34.9%～84.9%、0～6.2%和49.2%～61.6%[7,11]。随着H.pylori耐药菌株的增多，需要对治疗方案做出新的评价。

本研究中用于根除H.pylori的4种治疗方案根除率均≥80%，A、D组治疗方案疗效稳定、根除率>90%。H.pylori对阿莫西林耐不易产生耐药，对甲硝唑、克拉霉素的耐药率呈增长趋势[12]。在H.pylori高耐药率背景下，铋剂四联方案的疗效得到重视。由于铋剂存在神经毒性，长期服用铋剂可引起铋剂相关性脑病。一项关于铋剂安全性的荟萃分析表明，在根除H.pylori治疗方案中，短期(1～2周)服用铋剂安全性较高[13]。2016年Maastricht-V/Florcnce共识表明，铋剂四联根除方案在克拉霉素和甲硝唑双重耐药率高(大于15%)的地区推荐为首选方案[14]。铋剂+PPI+阿莫西林+克拉霉素14 d疗程的方案可在较大程度上克服克拉霉素耐药[15]。2016年加拿大多伦多共识指南也推荐铋剂四联方案为一线抗H.pylori方案[16]。在克拉霉素耐药低地区，首选标准三联疗法。若青霉素过敏者，推荐质子泵、甲硝唑联合克拉霉素[14]。在本研究中，标准三联方案根除效果与铋剂四联方案相仿，由于三联用药所需费用较少、不良反应少及患儿依从性好等特点，故标准三联根除方案为首选方案。C方案H.pylori根除率为80%，青霉素过敏者推荐C组治疗方案，与指南结果一致。若初始根除治疗失败后，由于易产生耐药，原则上不重复应用甲硝唑和克拉霉素。临床选择初始治疗方案需要根据年龄、既往抗菌药物应用史、药物过敏史、经济效益及不良反应等因素综合考虑。对于初次根除治疗失败的患儿，需了解其用药依从性，有条件者可行药敏试验选择有效的抗生素。

综上所述，奥美拉唑、阿莫西林联合克拉霉素混悬液方案为本研究的最佳方案，有较大的临床实践意义。