新型齐墩果酸糖苷化衍生物的合成及体外抗HCT8活性
2020-06-04邓代艳王欢张勇民李军董登祥
邓代艳, 王欢, 张勇民, 李军, 董登祥*
(1. 贵州中医药大学 药学院,贵州 贵阳 55002; 2. 贵州威门药业股份有限公司,贵州 贵阳 550018; 3. 法国索邦大学 法国国家科研中心,巴黎 75005)
齐墩果酸(Chart 1)又名庆四素,是齐墩果烷型中的五环三萜类化合物,一般为白色粉末,大多以糖苷或游离形式存在于植物中[1],如青龙衣[2]、白花蛇舌草、山楂、丁香、大枣、女贞子、枇杷叶及夏枯草等。齐墩果酸具有多种药理活性,如保肝、抗肿瘤、降糖、抗HIV、抗溃疡、增强免疫等[3-8],目前,临床上主要以齐墩果酸口服制剂治疗急慢性肝炎,尤其是急性黄疸型和慢性中毒型肝炎,或者抗癌辅助药物[9]。恶性肿瘤疾病患者口服齐墩果酸后,吞噬细胞百分比例显著上升,吞噬指数也有所提高,且体内主要器官无明显损伤。
Chart 1
目前,齐墩果酸在临床上运用的制剂品种单一,并且水溶性较差,导致生物利用度不理想。为改善齐墩果酸衍生物的活性和生物利用度,研究人员进行了多方面努力[10-11]。唐初等[12]将C-28位羧基转化成酯或酰胺,得到的齐墩果酸衍生物具有较强的抗肿瘤活性。王京等[13]以多种类型的基团作为链段,使羟基与硝酸酯类NO供体偶联,合成的齐墩果酸衍生物对人肺癌细胞A549、人结肠癌细HT-29以及人肝癌细胞SMMC-7721的抑制活性均较强。Yoshikawa等[14]研究了齐墩果酸连不同糖基对降糖活性的影响。发现不能在C-28位羧基形成糖苷键,而C-3位羟基形成糖苷键能增强活性。
天然产物通过糖基化反应形成的糖苷类化合物,可提高天然产物的稳定性、水溶性和生物利用度[15-17]。此外,糖链与三萜类化合物的生物活性关系密切,改变糖链可能对皂苷的活性产生较大影响[18-21]。王欢等[22]通过糖苷化对常春藤进行结构修饰后,显著提高了常春藤的水溶性,同时增强了其体外抗膀胱癌细胞的活性。
本文在此基础上,以齐墩果酸苷元为起始原料,对其28-COOH进行甲基化修饰后制得齐墩果酸-28-羧甲酯(1)。分别以D-半乳糖、D-葡萄糖、D-氨基葡萄糖为起始原料,通过对糖羟基的保护与去保护,得到一系列的二糖、四糖片段。通过三氯乙酰亚胺酸酯途径和对甲苯硫基途径,利用合成的糖片段对1的3-位羟基进行糖化学结构修饰,合成了4种新型的齐墩果酸糖苷化衍生物(2~5, Scheme 1),其结构经1H NMR,13C NMR和MS(ESI)表征。采用MTT法测试了2~5对高表达人结肠癌细胞(HCT8)的体外抑制活性。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
WFH-203B型三用紫外分析仪;INOVA-400/500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);FINNI ANLACQ-DECA型质谱仪。
D-半乳糖、D-葡萄糖、D-氨基葡萄糖、α-乳糖,国药集团化学试剂有限公司;齐墩果酸对照品,纯度≥99%,南京源植生物科技有限公司;2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2,3,6-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯(a), 对甲基-苯基-S-(2-去氧-2-邻苯二甲酰亚胺基-3,4,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-6-O-苄基-2-去氧-2-邻苯二甲酰亚胺基-3-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(c), 对甲基-苯基-S-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-(1→4)-6-O-苄基-3-O-乙酰基-2-去氧-2-邻苯二甲酰亚胺基-β-D-吡喃葡萄糖苷(e), 对甲基-苯基-S-[(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-半乳糖基)-(1→4)-2,3,6-三-O-乙酰基-D-葡萄糖基-(1→4)-2,6-二-O-苄基-D-半乳糖基]-(1→4)-2,3,6-三-O-苄基-D-葡萄糖苷(j);其余所用试剂均为分析纯。
1.2 合成
(1)1的合成[12]
称取OA 1.0 g加入500 mL圆底烧瓶中,加入MeI 2 mL,四丁基氟化铵(TBAF)500 mg, 5%NaHCO3溶液80 mL和DCM 40 mL,通入氮气,搅拌下反应4 h(TLC检测,展开剂:A=Cy/EtOAc=3/2,V/V)。用DCM/H2O萃取,有机相用无水MgSO4干燥,过滤,收集滤液,浓缩,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1/1)纯化得白色固体粉末11.03 mg,收率 98.6%, m.p.156~158 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 5.28(m,J=2.8 Hz, 1H, 12-H), 3.63(s, 3H, OCH3), 3.21(m, 1H, 3-H), 2.86(dd,J=14.0 Hz, 4.8 Hz, 1H, 18-H), 1.97(s, H, 11-H), 1.75(m, 2H, 22-H), 1.65(m, 2H, 16-H), 1.59(m, 2H, 2-H),1.48(s, H, 9-H), 1.40(m, 2H, 6-H), 1.39(m, 6H, 1,5,7-H), 1.36(m, 4H, 19,21-H), 1.25(m, 2H, 15-H), 1.12(s, 3H, 27-H), 0.99(s, 3H, 26-H), 0.96(s, 3H, 30-H), 0.93(s, 3H, 23-H), 0.90(s, 3H, 24-H), 0.77(s, 3H, 29-H), 0.72(s, 3H, 25-H);13C NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 178.3(C28), 143.7(C13), 122.3(C12), 79.0(C3), 55.2(OMe), 51.5(C9), 47.6(C5), 46.7(C17), 45.8(C19), 41.6(C4), 41.3(C14), 39.2(C18), 38.7(C8), 37.0(C10), 33.8 (C21), 33.1(C29), 32.6(C22), 32.3(C7), 30.6(C20), 28.1(C15), 26.9(C27), 25.9(C2), 23.6(C11), 23.3(C30), 23.0(C16), 17.7(C6), 18.3(C26), 16.8(C25), 15.6(C23), 15.2(C24); MS(ESI)m/z: 493.2{[M+Na]+}。
Scheme 1
(2)2的合成
称取化合物a198 mg(0.25 mmol)和1100 mg(0.21 mmol)加入50 mL干燥圆底烧瓶中,加入4Å 分子筛100 mg,抽真空,通入氮气,加入无水DCM约7 mL,搅拌使其充分溶解;将反应体系置于冰盐浴条件下搅拌,平衡10 min后加入BF3Et2O 18 μL,反应至终点(TLC检测,展开剂:A=5/4)。加入几滴TEA终止反应,用DCM/H2O萃取,有机相用无水MgSO4干燥,过滤,收集滤液,减压蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂为Cy/EtOAc=3/1)纯化,浓缩得化合物b45 mg,收率20.3%。
称取化合物b26 mg(0.05 mmol)加入50 mL圆底烧瓶中,加入MeOH约4 mL,搅拌使其溶解;缓慢加入新制MeONa溶液,调pH至12~13,搅拌下反应至终点(TLC检测,展开剂A=1/2)。加入阳离子交换树脂调pH至弱酸性,滤去树脂,减压浓缩除去甲醇,真空干燥得粗产物,用HL-20凝胶柱纯化(洗脱剂:MeOH)纯化,浓缩得白色粉末齐墩果酸-28-羧甲酯-3-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-(1→4)β-D-吡喃葡萄糖(2)20 mg,收率94.1%, m.p.24 ~248 ℃;1H NMR(CD3OD, 500 Hz)δ: 5.23(brt,J=3.4 Hz, 1H, 12-H), 4.36 (d,J=7.6 Hz, 1H, 1″-H Lac), 4.28(d,J=7.9 Hz, 1H, 1′-H Lac), 3.89(dd,J=11.9 Hz, 2.5 Hz, 1H, 6″-H Lac), 3.82(s, 1H, 2″-H Lac), 3.76(dd,J=11.5 Hz, 3.9 Hz, 1H, 6″-H Lac), 3.75(s, 3H, 5″-H Lac, 3″-H Lac), 3.68(s, 1H, 4″-H Lac), 3.60(s, 3H, OCH3), 3.58(m, 2H, 3′-H Lac), 3.57(dd,J=11.9 Hz, 3.3 Hz, 1H, 3-H), 3.53(dd,J=7.6 Hz, 2.1 Hz, 1H, 5′-H Lac), 3.47(t,J=9.7 Hz, 1H, 6′-H Lac), 3.38(m,J=9.4 Hz, 1H, 4′-H Lac), 3.27(t,J=8.9 Hz, 1H, 2′-H Lac), 2.85(dd,J=13.7 Hz, 4.3Hz, 1H, 18-H), 2.06(s, 2H, 11-H), 1.86(s, 2H, 22-H), 1.61(s, 2H, 16-H), 1.59(s, 2H, 2-H), 1.48(s, 2H, 9-H),1.40(s, 2H, 6-H), 1.36(s, 2H, 5-H), 1.32(s, 8H, 21-H, 19-H, 1-H, 7-H), 1.13(s, 3H, 27-H), 0.95(s, 3H, 30-H), 0.90(s, 6H, 29-H, 23-H), 0.72(s, 3H, 26-H), 0.69(s, 3H, 24-H);13C NMR(CD3OD, 400 MHz)δ: 180.0(C28), 144.9(C13), 123.9(C12), 106.6(C1′Lac), 105.0(C3), 90.9(C5′Lac), 80.7(C5″Lac), 77.0(C2′Lac), 76.5(C4′Lac), 76.2(C6′Lac), 75.7(C5′Lac), 75.4(C3″Lac), 74.7(C2″Lac), 73.5 (C4″Lac), 72.5(C6″Lac), 57.0(OMe), 52.2(C9), 49.5(C5), 48.1(C17), 47.0(C19), 42.8(C4), 40.6(C14), 40.1 (C18), 39.7(C8), 37.8(C1), 36.4(C10), 34.7(C21), 33.9(C29), 33.7(C22), 33.5(C7), 31.7(C20), 27.2(C15), 26.9(C27), 25.9(C2), 24.5(C11), 24.2(C30), 23.9(C16), 18.9(C6), 17.6(C26), 17.2(C25), 16.9(C23), 15.9 (C24); MS(ESI)m/z: 817.3{[M+Na]+}。
(3)3的合成
称取c50 mg (0.05 mmol)、150 mg(0.10 mmol)、 NIS 15 mg(0.08 mmol)和4Å分子筛50 mg加入25 mL干燥圆底烧瓶中,抽真空,通入氮气,加入适量DCM,搅拌使其溶解;于0 ℃平衡10 min后加入TfOH 5 μL(0.02 mmol),搅拌下反应1 h(TLC检测,展开剂:A=1/1)。加入饱和NaHCO3和饱和Na2S2O3淬灭反应,用DCM/H2O萃取,有机相层用无水MgSO4干燥,过滤,收集滤液,减压蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=2/1)纯化得白色固体d22 mg,收率32.0%。
称取d10 mg(0.04 mmol)加入25 mL圆底烧瓶中,加入Ac2O 2 mL(0.02 mol)和MeOH 2 mL,通入氮气,搅拌下反应24 h(TLC检测,展开剂:B=DCM/MeOH=8/1,V/V)。加入适量Tol,减压蒸除溶剂,残余物用MeOH溶解,过滤,收集滤液,减压蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:B)纯化,再用HL-20(洗脱剂:MeOH)纯化得白色固体齐墩果酸-28-羧甲酯-3-O-(2-去氧-2-N-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-6-O-苄基-2-去氧-2-N-乙酰基-β-D-吡喃葡萄基(3)8 mg,收率74.2%, m.p.293~296 ℃;1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ: 7.25~7.35(m, 5H, Ar-H), 5.48(d,J=8.2 Hz, 1H, 1-H Glu), 5.25(brt,J=2.8 Hz, 1H, 12-H), 4.87(m, 1H, 3-H), 3.41~4.45(m, 15H, Bn-CH2, Glu-H, Gal-H), 3.60(s, 3H, OCH3), 3.31(s, 6H, NCH3), 3.07(d,J=9.4 Hz, 1H, 23-H), 2.85(dd,J=14.0 Hz, 4.8 Hz, 1H, 18-H), 2.04(s, 2H, 11-H), 1.79(s, 2H, 22-H), 1.68(s, 2H, 2-H), 1.60(s, 2H, 16-H), 1.52(s, 2H, 6-H), 1.36(s, 4H, 7-H, 1-H), 1.30~1.34(s, 5H, 5-H, 19-H, 21-H), 1.14(s, 3H, 27-H), 0.94(s, 3H, 26-H), 0.93(s, 3H, 30-H), 0.92(s, 3H, 24-H), 0.90(s, 3H, 24-H), 0.76(s, 3H, 29-H), 0.73(s, 3H, 25-H);13C NMR(CD3OD, 400 MHz)δ: 179.4(C28), 171.6(2C, NHCOCH3), 150.8(C13), 137.2(C1Ar), 128.6~129.4(5C, C2-6Ar), 125.9(C12), 106.7(C1′Glu-N), 105.6(C1″Glu-N′), 79.6(Bn-CH2), 78.72(C3), 75.83(C2″), 74.14(C3′), 73.02(C3′) 72.66(C3″), 72.10(C4′), 70.26(C4″), 67.55(C6″), 56.38(C23), 52.75(C5′), 51.76(C5″), 50.04(OMe), 49.3(C5), 48.9(C17), 45.4(C14), 40.8(C19),37.7(C4), 35.6(C2), 34.4(C21), 32.4(C18), 31.2(C15), 30.0(C30,C29), 29.9(C7), 29.5(C16), 26.5(C22), 26.3(C11), 25.6(C27), 24.8(C20), 20.9(2C, NHCOCH3), 18.6(C6), 17.3(C24), 16.8(C26); MS(ESI)m/z: 905.3{[M+Na]+}。
(4)4的合成
称取化合物e150 mg(0.17 mmol)和1150 mg(0.31 mmol)加入50 mL干燥圆底烧瓶中,加入NIS 60 mg和4Å分子筛100 mg,抽真空,通入氮气,加入无水DCM约8 mL,搅拌使其充分溶解;冰盐浴冷却,平衡10 min后加入TfOH 8 μL(0.02 mmol),反应至终点(TLC检测,展开剂:A=3/2)。加入饱和NaS2O3溶液中和过量NIS,反应体系由红色变为无色,再加入饱和NaHCO3溶液中和过量TfOH,用DCM/H2O萃取,有机相用无水MgSO4干燥,过滤,收集滤液,减压蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=3/1)纯化,浓缩得化合物f130 mg,收率62.5%。
将f置于干燥圆底烧瓶中,加入Ac2O 2 mL(0.02 mol)和MeOH 2 mL,通入氮气,搅拌下反应24 h(TLC检测,展开剂:B=10/1)。加入适量Tol,减压蒸除溶剂,残余物用MeOH溶解,过滤,收集滤液,减压蒸除溶剂,粗品经硅胶柱层析(洗脱剂:B=8/1)纯化,再用HL-20(洗脱剂:MeOH)纯化得白色固体齐墩果酸-28-羧甲酯-3-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-6-O-苄基-2-去氧-2-乙酰氨基-β-D-吡喃葡萄糖基(4)25 mg,收率68%, m.p.274~277 ℃;1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ: 7.22~7.25(m, 5H, Ar-H), 5.43(d,J=8.2 Hz, 1H, 1-HGlu), 5.21(brt,J=2.8 Hz, 1H, 12-H), 4.91 (m, 1H, 3-H), 4.67(m, 2H, Bn-CH2), 4.66(s, 1H, 1″-H), 4.49(s, 1H, 2′-H), 4.24(s, 1H, 3′-H), 3.86(s, 1H, 2″-H), 3.77(s, 1H, 5″-H), 3.65(s, 1H, 5′-H), 3.50(s, 2H, 6″-H), 3.49~3.55(m, 3H, 3″-H, 4″-H, 4′-H), 3.53(s, 3H, OCH3), 3.32(s, 3H, NCH3), 2.92(d,J=9.4 Hz, 1H, 23-H), 2.84(d,J=14, 1H, 4.8 Hz, 18-H), 1.92(s, 2H, 22-H), 1.85(s, 2H, 22-H), 1.68(s, 2H, 16-H), 1.59(s, 2H, 2-H), 1.53(s, 1H, 9-H), 1.46(s, 2H, 6-H), 1.39(s, 1H, 5-H), 1.28(s, 8H, 1-H, 7-H, 19-H, 21-H), 1.14(s, 3H, 27-H), 0.96(s, 3H, 26-H), 0.92(s, 3H, 30-H), 0.90(s, 3H, 23-H), 0.89(s, 3H, 24-H), 0.69(s, 6H, 29-H, 25-H); MS(ESI)m/z: 948.5{[M+Na]+}。
(5)5的合成
称取化合物j60 mg(0.08 mmol)、150 mg(0.10 mmol)、 NIS 30 mg(0.12 mmol)和4Å 分子筛50 mg加入25 mL干燥圆底烧瓶中,抽真空,通入氮气,加入DCM溶解;于0 ℃冰浴平衡10 min,加入TfOH 2μL(0.02 mmol),搅拌下反应2 h(TLC检测,展开剂:A=1/1)。加入饱和NaHCO3和饱和Na2S2O3淬灭反应,用DCM/H2O萃取,有机相用无水MgSO4干燥,过滤,收集滤液,减压蒸除溶剂得粗品,经硅胶柱层析(洗脱剂:A=2/1)纯化得白色固体齐墩果酸-28-羧甲酯-3-O-[β-D-吡喃半乳糖基- (1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2,6-二-O-苄基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2,3,6-三-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基(5)20 mg,收率26.8%; m.p.320~322 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.15~7.23(m, 25H, Ar-H), 5.31 (d,J=8.3 Hz, 1H, 1-H Lac), 5.27(brt,J=2.8 Hz, 1H, 12-H), 5.14(m, 1H, 3-H), 5.14(d,J=7.8 Hz, 2H, 1″″-H, 1‴-H),5.06(s, 1H, 3″″-H), 4.99(s, 1H, 5″″-H), 4.88(s, 1H, 2″″-H), 4.75(s, 8H, Bn-CH2), 4.65(s, 1H, 4″″-H), 4.51(s, 1H, 2‴-H), 3.60(s, 1H, 3″-H, 3′-H), 4.43(s, 1H, 5‴-H), 4.39(s, 1H, 3‴-H), 4.35(s, 2H, 6‴-H), 4.31(s, 2H, 6″″-H), 4.24(s, 2H, 2″-H, 2′-H), 4.13(s, 2H, 6″-H, 6′-H), 4.04(s, 1H, 23-H), 3.79(s, 1H, 5′-H), 3.61(s, 3H, OCH3), 3.53(s, 1H, 5″-H), 3.50(s, 1H, 4‴-H), 3.28(s, 1H, 4″-H), 3.26(s, 1H, 4′-H), 2.03(s, 24H, 8×OAc), 3.19(s, 1H, 3-H), 2.82(d,J=14.8 Hz, 18-H), 1.80(s, 2H, 11-H), 1.68(s, 2H, 22-H), 1.62(s, 2H, 16-H), 1.58(s, 2H, 2-H), 1.40(s, 2H, 6-H), 1.37(s, 1H, 9-H), 1.35(s, 2H, 19-H), 1.32(s, 1H, 5-H), 1.26(s, 2H, 21-H), 1.25(s, 2H, 1-H), 1.24(s, 2H, 7-H), 1.17(s, 2H, 15-H), 1.16(s, 3H, 27-H), 0.97(s, 3H, 26-H), 0.93(s, 3H, 30-H), 0.90 (s, 3H, 23-H), 0.87(s, 3H, 24-H), 0.72(s, 6H, H-29, H-25);13C NMRδ: 178(C28), 152.98(C13), 126.67~128.45(24C, Ar), 129.78(C12), 101.80(C1'), 98.64(C1″), 97.76(C1‴), 96.69(C1″″), 80.16(C3), 78.00~78.10(4C, Bn-CH2), 77.05(C5'), 72.93(C5″), 75.36(C5‴), 74.18(C5″″), 72.00~72.10(4C, C3″″, C3‴, C3″, C3′),69.20~67.89(4C, C2″″, C2‴, C2″, C2′), 67.20~67.89(2C, C6‴, C6′, C6″, C6′), 65.40 ~ 76.87(4C, C4″″, C4‴, C4″, C4′), 56.38(OMe), 50.82(C23), 49.41(C5), 47.34(C9), 46.83(C17), 44.75(C14), 40.65(C19), 40.20(C8), 39.63(C21), 34.92(C4), 33.54(C15), 32.43(C18), 30.65(C10), 29.82(C1), 28.82(C30), 28.47(C29), 26.57(C2), 23.97(C11), 24.70(C22), 23.54(C20), 37.47(C7), 21.52(C27), 21.97(C25), 20.63(C16), 18.45(C6), 16.59(C26), 16.24(C24); MS(ESI)m/z: 1607.7{[M+Na]+}。
1.3 生物活性测试
取对数生长期的人结肠癌HCT8细胞,以3×105个/mL 的细胞浓度,每孔按100 μL细胞悬液随机平行接种到96孔板内,孵育24 h后,接种药物。实验设置4组,包括空白对照组、正常对照组、阳性对照组、实验组;其中空白培养基对照组为HCT8培养基由90%F~12 K 无血清培养液和10%胎牛血清现配而成,正常细胞组为正常培养细胞,以阿霉素为阳性对照组,实验组为化合物2~5。在显微镜下观察细胞生长状态后,加入含有不同药物浓度(浓度分别为1×10-3mmol/L, 1×10-4mmol/L, 1×10-5mmol/L, 1×10-6mmol/L)的新鲜培养基。每组6个复孔,分别孵育24 h后,每孔加人10 μL MTT溶液(浓度为5 mg/mL),在5%CO2的恒温孵育箱中继续孵育4 h。吸去上清液,每孔加入200 μLDMSO溶液,振荡10 min。用酶标仪测定波长570 nm处的吸光度值,重复3次。
2 结果与讨论
2.1 合成
2~5的合成采用了三氯乙酰亚胺酸酯和对甲苯硫基两种路线,其中亚胺脂合成法的收率较高,但亚胺脂基团容易失活,主要原因在于合成三氯乙酰亚胺酸酯时,1-位的半缩醛-OH被CNCCl3保护后,对质子酸较敏感,得到的产物稳定性差。
在实验当中,我们多次尝试脱去齐墩果酸C-28-位上的甲基,如20%NaOH、 30%NaOH、 50%NaOH碱性条件,加热条件,均未成功。用不同浓度KOH和酯交换尝试,效果也不太理想。
2.2 抑制活性
表1为目标化合物对HCT8的体外抑制活性。由表1可见,齐墩果酸经C-28位甲酯化和C-3位连接二糖和四糖后得到的衍生物(2~4)在不同浓度下对HCT8均具有抑制活性。其中化合物5在最高浓度1×10-3mmol/L时,抑制率达到(98.96±0.10)%。
表 1 目标化合物对HCT8的体外抑制率
合成了4种新型的齐墩果酸糖苷化衍生物(2~5),并采用MTT法初步评价了化合物对人结肠癌细胞HCT8的体外抑制活性。虽然化合物的抑制活性略低于阿霉素,但也为今后齐墩果酸及其衍生药物的开发与应用提供借鉴。对于天然化合物中具有良好活性的化合物,但水溶性差的物质,可考虑用糖片段进行结构的修饰,解决水溶性差的难题。