三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析

彭静

[摘要] 目的 探讨常用双膦酸盐类药物伊班膦酸钠、唑来膦酸及帕米膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性。 方法 选择2017年5月～2018年12月本院就诊的122例惡性肿瘤骨转移患者，将其分为三组，分别为伊班膦酸钠组、唑来膦酸组和帕米膦酸二钠组，观察比较三组骨转移灶清退有效率、身体状况改善情况、止痛效果、无骨骼相关事件生存率和不良反应情况。 结果 伊班膦酸钠组的骨转移灶清退有效率、身体状况改善率和疼痛缓解率最高，差异均有统计学意义（P<0.05）。三组的无骨骼相关事件生存率和不良反应情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 伊班膦酸钠对恶性肿瘤骨转移的临床效果最好。

[关键词] 伊班膦酸钠;唑来膦酸;帕米膦酸二钠;骨转移疼痛

[中图分类号] R738.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）08-0095-03

Comparative analysis of clinical efficacy and safety of three bisphosphonates in the treatment of bone metastases pain of malignant tumors

PENG Jing

Department of Medicinal Materials， Chaoyang Central Hospital in Liaoning Province， Chaoyang   122000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and safety of commonly used ibandronate， zoledronic acid， and disodium pamidronate in the treatment of bone metastases pain from malignant tumors. Methods A total of 122 patients with bone metastases from malignant tumors treated in our hospital from May 2017 to December 2018 were selected and divided into three groups including ibandronate sodium group， zoledronic acid group， and disodium pamidronate group. The efficiency of bone metastasis clearance， improvement of physical condition， analgesic effect， survival rate without bone-related events and adverse reactions in the three groups were observed and compared. Results The effective rate of bone metastasis clearance， improvement rate of physical condition and pain relief rate of bone metastases in the ibandronate group were the highest， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no statistically significant differences in survival rate without bone-related events and adverse reactions among the three groups（P>0.05）. Conclusion Sodium ibandronate has the best clinical effect on bone metastases of malignant tumors.

[Key words] Sodium ibandronate; Zoledronic acid; Disodium pamidronate; Bone metastases pain

恶性肿瘤骨转移是基于恶性肿瘤之上的更为严重的一种疾病，是恶性肿瘤进展的晚期阶段，临床上以骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等较为常见，其发生率每年呈逐渐上升的趋势，高达30%～70%[1]。当恶性肿瘤发生骨转移后，最明显的症状就是疼痛，严重者还会出现骨折、瘫痪等症状，不仅会给患者带来巨大的痛苦，还会影响其正常生活。临床上骨转移的治疗是多学科的综合治疗，包括疼痛部位的放疗、化疗、内分泌治疗、矫形手术、镇痛药物、靶向药物、生物治疗和双膦酸盐抗骨破坏治疗等[2]。其中双膦酸盐是重要的骨转移治疗药物，日益成为骨转移的基础治疗手段，其直接抑制破骨细胞的粘附、分化，干扰破骨细胞介导的骨重吸收作用，阻止破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质，从而降低骨相关事件的发生[3]。

本文旨在探讨常用双膦酸盐类药物伊班膦酸钠、唑来膦酸及帕米膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2017年5月～2018年12月本院就诊的122例恶性肿瘤骨转移患者，按照用药的不同将其分为三组，分别为伊班膦酸钠组、唑来膦酸组和帕米膦酸二钠组。纳入标准：有组织病理学或组织细胞学证实的恶性肿瘤者;X线、CT或MRI骨扫描证实为恶性肿瘤伴骨转移者;未接受过其他双膦酸盐治疗者;预计生存期>6个月者。排除标准：慢性疼痛史者;药物过敏史者;肝肾功能不全者。伊班膦酸钠组男20例，女21例，年龄35～71岁，平均（58.22±5.17）岁;唑来膦酸组男22例，女19例，年龄34～69岁，平均（57.02±5.23）岁;帕米膦酸二钠组男23例，女17例，年龄30～74岁，平均（56.72±5.58）岁。三组患者一般资料比较其差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

伊班膦酸钠组给予伊班膦酸钠注射液（河北医科大学生物医学工程中心，2 mg：2 mL/支，国药准字：H20050669）4 mg，加入500 mL 0.9%氯化钠注射液中，静脉滴注，滴注时间不少于2 h;唑来膦酸组给予唑来膦酸注射液（扬子江药业集团有限公司，4 mg：5 mL/支，国药准字：H20041975）4 mg，加入100 mL 0.9%氯化钠注射液中，静脉滴注，滴注时间不少于15 min;帕米膦酸二钠组给予帕米膦酸二钠注射液（深圳海王药业有限公司，30 mg/支，国药准字：H20041592）90 mg，加入500 mL 0.9%氯化钠注射液中，静脉滴注，滴注时间不少于4 h。每组均为每月1 次，6个月为1 个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 骨转移灶清退有效率评价标准  依据X线、CT或MRI骨扫描结果评价[4]，显效：治疗后，骨转移灶清退的体积减少≥2/3;有效：治疗后，骨转移灶清退的体积减少≥1/3;无效：治疗后，骨转移灶清退的体积减少<1/3。

1.3.2身体状况评定标准  根据Kamofsky 评分标准[5]，显效：评分升高≥30 分;有效：评分升高≥10分;无效：评分升高<10 分或不变或加重。

1.3.3疼痛缓解评定标准  根据视觉模拟评分法（VAS）[6]标准，显效：评分减少≥2分;有效：评分减少≥1分;无效：评分减少<1分或不变或加重。

1.3.4 骨骼相关事件发生时间  骨骼相关事件（SRE）主要是指有骨折、疼痛、脊髓压迫、高血钙症所致需要手术治疗或放射治疗的骨并发症。无SRE时间指从诊断骨转移开始到出现SRE的时间。

1.3.5 不良反应评定标准  根据WHO 制定的药物毒性反应评估标准[7]进行评估。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗后骨转移灶清退情况比较

6个月后，根据X线、CT或MRI骨扫描结果评价，伊班膦酸钠组骨转移灶清退显效10例（24.4%），有效25例（61.0%），无效6例（14.6%），总有效率85.4%;唑来膦酸组骨转移灶清退显效8例（19.5%），有效20例（48.8%），无效13例（31.7%），总有效率68.3%;帕米膦酸二钠组骨转移灶清退显效5例（12.5%），有效20例（50.0%），无效15例（37.5%），总有效率62.5%，三组的骨转移灶清退差异有统计学意义（χ2=6.982，P<0.05）。其中伊班膦酸钠组的骨转移灶清退明显优于唑来膦酸组和帕米膦酸二钠组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 三组治疗后身体状况评分比较

治疗后伊班膦酸钠组患者Kamofsky 评分显效15例（36.6%），有效23例（56.1%），无效3例（7.3%），总有效率92.7%;唑来膦酸组患者Kamofsky 评分显效9例（22.0%），有效25例（61.0%），无效7例（17.0%），总有效率83.0%;帕米膦酸二钠组患者Kamofsky評分显效7例（17.5%），有效25例（62.5%），无效8例（20.0%），总有效率80.0%，三组差异有统计学意义（χ2=5.348，P<0.05）。其中伊班膦酸钠组的Kamofsky评分明显优于唑来膦酸组和帕米膦酸二钠组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 三组治疗后疼痛缓解评分比较

治疗后伊班膦酸钠组患者VAS评分显效11例（26.8%），有效29例（70.7%），无效1例（2.5%），总有效率97.5%;唑来膦酸组患者VAS评分显效4例（9.8%），有效32例（78.0%），无效5例（12.2%），总有效率87.8%;帕米膦酸二钠组患者VAS评分显效2例（5.0%），有效28例（70.0%），无效10例（25.0%），总有效率75.0%，三组差异有统计学意义（χ2=4.921，P<0.05）。其中伊班膦酸钠组的VAS评分明显优于唑来膦酸组和帕米膦酸二钠组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 三组患者无SRE生存率比较

治疗后，伊班膦酸钠组的3个月和6个月无SRE生存率分别为82.9%（34/41）、39.0%（16/41）;唑来膦酸组的3个月和6个月无SRE生存率分别为75.6%（31/41）、39.0%（16/41）;帕米膦酸二钠组的3个月和6个月无SRE生存率分别为57.5%（23/40）、27.5%（11/40），三组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.5三组治疗后不良反应情况比较

在治疗期间，伊班膦酸钠组患者出现发热8例，肌痛3例，流感样症状10例，关节痛4例，头痛2例，低钙血症2例;唑来膦酸组患者出现发热5例，肌痛1例，流感样症状1例，关节痛1例，头痛1例，低钙血症2例;帕米膦酸二钠组患者出现发热9例，肌痛4例，流感样症状4例，关节痛1例，头痛1例，低钙血症4例，三组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

骨转移是某些原发于骨组织以外的恶性肿瘤细胞随血流到达骨髓后，通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮存的多种生长因子使肿瘤细胞不断增生形成转移灶，最终引起的以骨损害、疼痛为主要表现的疾病，目前报道的转移到骨的最常见原发性肿瘤包括肺癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤及口腔癌等[8]。随着近几年肿瘤患者日益增多，肿瘤引起的骨转移癌也逐渐增多，高钙血症、骨痛、骨相关事件是骨转移患者常见的并发症[9]，因其治疗手段有限，治愈的可能性较低，严重影响了癌症患者的生活质量，加重患者的心理压力，影响患者的依从性，并缩短了患者的生存时间[10]，从而受到临床越来越高的重视。

双膦酸盐于1865年在德国问世[11]，其具有与中心碳原子结合的两个膦酸酯基团（P-C-P）的无机焦膦酸盐类似物，与焦膦酸盐中水解不稳定的P-O-P 键相反，该P-C-P 键对酶水解具有抗性，能特异的与骨质中的羟膦灰石结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨质吸收，用于治疗恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等，是用于各类骨疾患者及钙代谢异常疾病的一类新型药物，是骨转移患者的重要选择药物[12-13]。

双膦酸盐1968年被证实能够有效抑制破骨细胞介导的骨吸收[14]，从而应用于临床治疗中，用于治疗恶性肿瘤导致的骨病，其效果得到了广泛的认可。双膦酸盐类药物共有三代，第一代药物以氯屈膦酸盐为代表;第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠;第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸，以及不含环状结构的含氮伊班膦酸[15]。

本研究显示，双膦酸盐药物对于降低骨转移患者骨相关事件发生率均具有显著疗效，但三组双膦酸盐未有显著差异。在骨转移灶清退情况、身体状况评分和控制骨转移疼痛方面，伊班膦酸钠组明显优于唑来膦酸组和帕米膦酸二钠组。此外，在双膦酸盐应用过程中，要注意该类药物的毒副反应，三组不良反应发生情况类似，未见显著差异。

本研究的局限性：①本研究属于回顾性队列研究，难以控制研究中存在的选择性偏倚和回忆偏倚，外部变量难以控制。②虽然本研究所有病例用药记录从HIS系统调取，且全部由临床药师临床问诊核实，用药依从性得到保障，但因间隔时间较长，仍然存在个别患者对服药疗程记忆不清，这一问题可在今后进行的前瞻性研究中解决。但对照组和给药组均没有排除此项标准，因此认为其中的偏倚是共同存在的，对研究结果影响不大。

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（收稿日期：2020-01-03）