三维适形放疗联合唑来膦酸治疗骨转移癌的临床效果分析

田继红　王海静　唐鹿群　赵维勇　毕良文　邵彦彦　刘燕　赵滑峰　张丽珍

【摘要】 目的：探討三维适形放疗联合唑来膦酸对骨转移癌的治疗效果。方法：56例骨转移癌疼痛患者采用三维适形放疗联合唑来膦酸治疗，109例骨转移癌疼痛患者采用普通放疗联合唑来膦酸治疗，分析两组的疼痛缓解总有效率、疼痛缓解起效时间、疼痛缓解维持时间、生活质量改善率、不良反应发生率和疼痛复发率。结果：三维适形放疗联合唑来膦酸治疗组和普通放疗联合唑来膦酸治疗组的疼痛缓解总有效率分别为91.07%、83.49%；疼痛缓解起效时间分别为治疗开始后（7.34±2.54）、（8.13±2.70）d；疼痛缓解维持时间分别为治疗结束后（8.39±4.67）、（6.89±3.90）个月；生活质量改善率分别为96.43%、89.91%；不良反应发生率分别为26.79%、43.12%；疼痛复发率分别为13.64%、31.51%。两组在疼痛缓解总有效率、疼痛缓解起效时间、疼痛缓解维持时间、生活质量改善率比较差异均无统计学意义（P>0.05），但不良反应发生率、疼痛复发率比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：三维适形放疗联合唑来膦酸治疗骨转移癌效果肯定，与普通放疗联合唑来膦酸治疗相比，不良反应发生率、疼痛复发率低。

【关键词】 骨转移癌； 三维适形放疗； 唑来膦酸

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.27.005 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）27-0009-03

Three-dimensional Conformal Radiotherapy Combined with Zoledronic Acid in the Treatment of Bone Metastases/TIAN Ji-hong， WANG Hai-jing，TANG Lu-qun，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（27）：9-11

【Abstract】 Objective：To assess the efficacy of three-dimensional conformal radiotherapy combined with Zoledronic Acid in the treatment of bone metastases.Method：56 patients with bone metastases were treated with three-dimensional conformal radiotherapy and Zoledronic Acid.Meanwhile，109 patients with bone metastases were administrated with conventional radiotherapy and Zoledronic Acid.The pain relieve rate，the pain relieve time，the pain relieve lasting time，the life quality improvement rate，the incidence of untoward effect，and the pain recurrence rate were respectively compared between two groups.Result：In the group of three-dimensional conformal radiotherapy combined with Zoledronic Acid，the pain relieve rate，the pain relieve time，the pain relieve lasting time，the life quality improvement rate，the incidence of untoward effect，and the pain recurrence rate were 91.07%，（7.34±2.54）days，（8.39±4.67）months，96.43%，26.79%，and 13.64%.These data were respectively 83.49%，（8.13±2.70）days，（6.89±3.90）months，89.91%，43.12%，and 31.51% in the group of conventional radiotherapy combined with Zoledronic Acid.There were no significant differences between these two groups for the pain relieve rate，the pain relieve time，the pain relieve lasting time，and the life quality improvement rate（P>0.05）.However，the differences were statistically significant for the incidence of untoward effect and the pain recurrence rate between the two groups（P<0.05）.Conclusion：Three-dimensional conformal radiotherapy combined with Zoledronic Acid is effective in the treatment of bone metastases.The incidence of untoward effect as well as the pain recurrence rate are lower，compared with conventional radiotherapy combined with Zoledronic Acid.endprint

【Key words】 Bone metastases； Zoledronic Acid； Three-dimensional conformal radiotherapy

First-authors address：The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210011，China

骨转移癌常见于恶性肿瘤晚期患者，好发于脊柱、骨盆、长骨干骺端，临床表现为疼痛、活动受限、高钙血症、脊髓或神经根压迫、病理性骨折等，严重影响肿瘤患者的预后和生活质量，甚至危及生命[1]。骨转移癌的治疗手段包括手术、化疗、外照射放疗、核素内照射治疗、二磷酸盐类药物治疗等，其中放疗作为骨转移癌的重要治疗手段，在缓解疼痛、控制骨骼病变进展等方面得到了广泛认可，尤其是近年来发展的三维适形放疗，进一步提高了肿瘤放射治疗的精确性。本研究报道了三维适形放疗联合唑来膦酸治疗骨转移癌的临床疗效，并与普通放疗联合唑来膦酸治疗的临床疗效进行了比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年1月-2014年12月共165例骨转移癌疼痛患者在笔者所在科室接受放射治疗，所有患者的原发癌均经病理学确诊，骨转移癌病灶均经一种或多种影像学检查（X线、CT、MRI、SPECT、PET/CT）确认，所有患者KPS评分>50分，预计生存期在3个月以上，血常规、肝肾功能基本正常。165例骨转移癌疼痛患者中56例接受三维适形放疗联合唑来膦酸治疗，109例接受普通放疗联合唑来膦酸治疗。三维适形放疗+唑来膦酸组男34例，女22例，年龄33～75岁，中位值54岁，其中肺癌19例、乳腺癌15例、前列腺癌6例、鼻咽癌3例、食管癌3例、宫颈癌4例、肠癌1例、肾癌3例、胃癌1例、肝癌

1例。普通放疗+唑来膦酸组男63例，女46例，年龄36～78岁，中位值57岁，其中肺癌32例、乳腺癌19例、前列腺癌10例、鼻咽癌12例、食管癌10例、宫颈癌5例、肠癌8例、肾癌

4例、胃癌5例、肝癌3例、卵巢癌1例。两组患者性别、年龄、病种、临床症状等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 三维适形放疗方法 根据影像学检查确定放射线照射部位，多发骨转移癌患者照射疼痛明显的部位。患者取俯卧位或仰卧位，使用真空垫或热塑体膜固定体位，并在CT模拟机定位，根据传入三维治疗计划工作站的CT图像确定临床靶区和计划靶区，制定放疗计划。采用Elekta precise直线加速器6 MV X线体外三维适形照射，单次照射2 Gy，每周5次，总剂量40～50 Gy。

1.2.2 普通放疗方法 根据影像学检查确定转移灶部位，在CT模拟机下定位，采用Elekta precise直线加速器6 MV X线照射，椎体转移灶照射的上、下界各扩1个椎体，左、右界扩大至椎体外1 cm；其他部位的转移灶照射野边界扩大至病灶边缘2 cm，单次照射2 Gy，每周5次，总剂量30～40 Gy。

1.2.3 唑来膦酸治疗方法 放疗前将4 mg注射用唑来膦酸（江苏正大天晴药业股份有限公司）稀释于100 ml 0.9%的氯化钠注射液，静脉滴注，持续15 min以上，每4周给药1次，共给药6次。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 观察指标 观察比较两组疼痛缓解有效率、疼痛缓解起效时间、疼痛缓解维持时间、生活质量改善率、不良反应发生率和疼痛復发率。

1.3.2 疼痛程度分级方法 根据世界卫生组织疼痛程度分级法分为4类。0级：无疼痛；Ⅰ级：轻度疼痛，即疼痛可忍受，可正常生活，不影响睡眠；Ⅱ级：中度疼痛，即疼痛明显，睡眠受干扰，需服用镇痛药；Ⅲ级：重度疼痛，即疼痛剧烈，难以忍受，睡眠严重受干扰，需使用麻醉药物。

1.3.3 疗效评价标准 显效：疼痛明显减轻（≥2个级差），或疼痛消失；有效：疼痛减轻1个级差；无效：疼痛减轻<1个级差，或者疼痛无变化，或者疼痛加重。疼痛缓解总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.3.4 生活质量评价标准 按照KPS评分标准评价生活质量改善，显著改善：治疗后KPS评分增加≥20分；改善：治疗后KPS评分增加≥10分；无效：治疗后KPS评分未增加。生活质量改善率=（显著改善+改善）/总例数×100%。

1.4 统计学处理

所有数据应用SPSS 17.0统计软件包进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，所有假设检验均采用双侧检验，检验水准α=0.05，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疼痛缓解总有效率

共165例骨转移癌患者，22例显效，120例有效，23例无效，疼痛缓解总有效率86.06%。56例三维适形放疗+唑来膦酸组中，12例显效，39例有效，5例无效，疼痛缓解总有效率91.07%。109例普通放疗+唑来膦酸组中，10例显效，81例有效，18例无效，疼痛缓解总有效率83.49%。两组疼痛缓解总有效率比较，差异无统计学意义（字2=1.774，P=0.183）。

2.2 疼痛缓解起效时间和维持时间

三维适形放疗+唑来膦酸组疼痛缓解起效时间为治疗开始后（7.34±2.54）d，普通放疗+唑来膦酸组为治疗开始后（8.13±2.70）d，两组比较差异无统计学意义（t=1.833，P=0.069）。治疗结束后对骨转移癌患者进行随访，三维适形放疗+唑来膦酸组疼痛缓解维持时间（8.39±4.67）个月，普通放疗+唑来膦酸组疼痛缓解维持时间（6.89±3.90）个月，两组疼痛缓解维持时间比较差异无统计学意义（t=1.865，P=0.065）。endprint

2.3 生活质量改善

三维适形放疗+唑来膦酸组生活质量显著改善29例，改善25例，无效2例，生活质量改善率96.43%；普通放疗+唑来膦酸组生活质量显著改善53例，改善45例，无效11例，生活质量改善率89.91%。两组生活质量改善率比较差异无统计学意义（字2=2.167，P=0.141）。

2.4 不良反应

治疗过程中的不良反应主要包括发热、乏力、头痛、头晕、恶心、呕吐、食欲减退、白细胞减少、肌肉关节酸痛等，这些不良反应在经对症处理后或治疗结束时均有好转，没有影响治疗的继续实施。三维适形放疗+唑来膦酸组不良反应的发生率为26.79%（15/56），普通放疗+唑来膦酸组不良反应的发生率为43.12%（47/109），前组不良反应的发生率低于后组，差异有统计学意义（字2=4.208，P=0.04）。

2.5 疼痛复发率

三维适形放疗+唑来膦酸组56例患者，治疗总有效51例，治疗后失访7例，随访到的44例患者中6例再次出现治疗部位的疼痛，疼痛复发率为13.64%；普通放疗+唑来膦酸组109例患者，治疗总有效91例，失访18例，随访到的73例患者中23例再次出现疼痛，疼痛复发率为31.51%；三维适形放疗+唑来膦酸组的疼痛复发率低于普通放疗+唑来膦酸组，差异有统计学意义（字2=4.703，P=0.03）。

3 讨论

疼痛是骨转移癌最常见的症状，发生疼痛的机制主要是肿瘤细胞或伴随的炎症细胞分泌前列腺素、白介素-1等致痛性物质，此外，肿瘤细胞本身生长浸润至骨膜也可引起疼痛[2]。这种疼痛往往比较持久，较大的骨转移灶引起的疼痛往往也比较剧烈，止痛药物难以抑制。外照射放疗是一种姑息性的骨转移癌治疗方式，其目的主要就是控制疼痛，提高患者的生活质量，延长生存期[3]。放疗可以杀死肿瘤细胞，缩小肿瘤体积，从而减轻肿瘤的压迫症状，还可以抑制细胞释放致痛性物质以达到止痛效果[4]。文献[5]报道，放疗对骨转移癌的止痛有效率可达到80%～90%。临床上常规采用的普通放疗技术照射范围较大，骨转移灶的照射剂量受制于骨髓、肺等重要器官的剂量限值，三维适形放疗作为一种精确治疗手段，定位准确，靶区剂量均匀，能更有效地保护邻近正常组织，是目前放射治疗的发展趋势[6]。唑来膦酸是第三代二磷酸盐类化合物，目前被推荐作为骨转移癌的一线治疗药物，其机制主要是抑制破骨细胞介导的骨吸收[7]。研究表明，唑来膦酸联合放疗对骨转移癌能起到协同治疗作用，治疗效果优于单纯放疗或单纯唑来膦酸[8]。

笔者报道了56例骨转移癌的三维适形放疗联合唑来膦酸的临床疗效，结果显示三维适形放疗联合唑来膦酸对骨转移癌的疼痛缓解总有效率为91.07%，疼痛缓解平均起效时间为治疗开始后7.34 d，疼痛缓解平均维持时间为治疗结束后8.39个月，对骨转移癌患者的生活质量改善率为96.43%，不良反应发生率为26.79%，疼痛复发率为13.64%，这说明三维适形放疗联合唑来膦酸是一种非常有效的骨转移癌治疗方式，两者联合应用疼痛缓解有效率高、起效时间短、维持时间长，生活质量改善率高，不良反应率低，疼痛复发率低，能很好地发挥协同治疗作用，这也与以前文献[9-13]报道的结果类似。而且与普通放疗联合唑来膦酸治疗比较，三维适形放疗联合唑来膦酸的疼痛缓解有效率略高，疼痛缓解起效时间略短，疼痛缓解维持时间较长，生活质量改善率也略高，尽管两组差异均无统计学意义（P>0.05），但仍然具有一定的临床意义。这表明了在相似的照射剂量下，三维适形放疗或普通放疗联合唑来膦酸治疗骨转移癌能获得类似的总体止痛效果，也均能提高骨转移癌患者的生活质量。但是三维适形放疗联合唑来膦酸的不良反应发生率和疼痛复发率均低于普通放疗联合唑来膦酸，差异均有统计学意义（P<0.05）。这些结果表明，三维适形放疗较普通放疗照射靶区更为精确，减少了周围正常组织的损伤，降低了不良反应的发生率，使患者更多地受益于放射治疗。此外，三维适形放疗的靶区剂量更为均匀，这就保证了靶区更多的肿瘤细胞接受到了致死量的放射线照射，降低了肿瘤的复发率，也降低了肿瘤复发导致的骨痛发生率，这将会使生存期较长的骨转移癌患者受益于三维适形放疗。

总之，三维适形放疗联合唑来膦酸治疗骨转移癌能获得满意的临床疗效，且不良反应发生率低，疼痛复发率低，值得临床推广应用。

参考文献

[1] Lutz S，Berk L，Chang E，et al.Palliative radiotherapy for bone metastase：an ASTRO evidence-based guideline[J].Radiat Oncol Biol Phys Int，2011，79（4）：965-976.

[2] Reale C，Turkiewiez A M，Reale C A.Antalgic treatment of pain associated with bone metastases[J].Crit Rev Oneol Hematal，2001，37（1）：1-11.

[3]苏锡龙.65例骨转移癌放射止痛效果分析[J].中华放射肿瘤学杂志，2003，12（2）：135.

[4]殷蔚伯，谷铣之，刘态福，等.肿瘤放射治疗学[M].北京：北京医科大学中国协和医科大学出版社，2002：1089.

[5]向辉，段玉龙，史中州，等.放射治疗骨转移癌疼痛63例临床分析[J].现代肿瘤医学，2006，14（11）：1437-1438.

[6]韩守云，夏火生，李苹，等.三维适形放射治疗局限性骨转移癌的止痛效果[J].中国疼痛医学杂志，2008，14（5）：265-267.

[7] Di Salvatore M，Orlandi A，Bagalà C，et al.Anti-tumour and antiangiogenetic effects of zoledronic acid on human non-small-cell lung cancer cell line[J].Cell Prolif，2011，44（2）：139-146.

[8]程晶，薛军，吴红革，等.唑来膦酸联合放疗治疗骨转移癌的临床疗效观察[J].中华肿瘤杂志，2008，30（7）：552-554.

[9]马建华，郭嘉漪.三维适形放疗联合双膦酸盐治疗骨转移癌的临床观察[J].山西医科大学学报，2013，44（9）：727-728.

[10]吴春丽，张哲，赵玉霞.三维适形放疗治疗骨转移癌疼痛的效果观察[J].肿瘤研究与临床，2014，26（3）：199-201.

[11]陈玲，杜丽娟，潘荣强.不同剂量放疗联合唑来膦酸治疗癌性骨转移痛的效果比较[J].广东医学，2014，35（17）：2759-2760.

[12]高丽萍，贾小林，程俊，等.不同分割剂量放疗联合唑来膦酸治疗老年骨转移癌的疗效[J].中国老年学杂志，2015，35（15）：4272-4274.

[13]韓婷婷，薛俊霞，张立娜，等.常规放疗与靶中靶放疗联合唑来膦酸治疗脊柱转移瘤的临床观察[J].实用肿瘤学杂志，2014，28（1）：39-43.

（收稿日期：2017-05-17）endprint