通阳宽胸方对急性心肌梗死PCI术后病人炎性因子的影响

吴永刚，蒋守涛，陈 磊，叶少强，聂鹏飞

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术是目前急性心肌梗死病人实现心肌再灌注的最佳治疗方法，但球囊扩张及支架置入的机械挤压作用会破坏血管内皮并促进炎性因子的释放，这是PCI术后支架内再狭窄及PCI术后病人发生各种心血管事件的重要危险因素。本研究旨在探讨通阳宽胸方对急性心肌梗死PCI术后病人炎性因子的影响，为中医药在预防急性心肌梗死PCI术后病人心血管事件的发生提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 观察对象 选择2017年5月—2018年5月因急性心肌梗死行急诊PCI治疗的病人共60例，随机分为治疗组及对照组，各30例。治疗组，男16例，女14例，年龄46～80岁，平均68.74岁；对照组，男17例，女13例 ，年龄42～78岁，平均66.32岁。经统计学分析，两组在性别、年龄构成上比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 急性心肌梗死西医诊断标准 缺血性胸痛≥30 min，休息或含服硝酸甘油不缓解； 心电图相邻的两个胸前导联或两个以上肢体导联 ST 段抬高≥0.2 mV 或新发的左束支传导阻滞(LBBB)； 典型的血清肌钙蛋白 I、肌酸激酶同工酶( CK-MB) 浓度动态变化，其峰值达正常值上限的 2 倍以上。

1.3 阳虚痰瘀型中医证候诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》中治疗胸痹(阳虚痰瘀痹阻证)标准制定。胸闷气短，甚则胸痛彻背，气短喘促，心悸汗出，畏寒，肢冷，下肢浮肿，面色苍白或青紫，舌质淡暗，苔白腻，脉沉涩。在证候诊断时，具有胸痛、胸闷主症之一，其他症状具有2项及舌脉支持者，即可诊断。

1.4 纳入标准 ①符合急性心肌梗死诊断标准；②行急诊PCI术；③术后按冠心病二级预防给予抗血小板聚集、他汀类、β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等药物治疗，个别病人根据病情给予降压、降糖治疗；④符合中医阳虚痰瘀证的诊断标准；⑤年龄≤80岁。

1.5 排除标准 ①有活动性内脏出血，不能耐受抗栓药物的病人；②入院时急性左心衰竭发作；③急慢性感染；④严重肝肾功能不全；⑤自身免疫性疾病；⑥已明确诊断的肿瘤；⑦正在使用其他中成药者。

1.6 病例剔除与脱落标准 ①未按规定治疗，无法判断疗效，或资料不全影响疗效或安全性判断者；②对药物过敏者；③观察中自然脱落、失访或死亡的病例；④病人依从性差，发生严重不良事件或者发生并发症不宜继续接受试验者。

1.7 治疗方法 所有病人急诊PCI术后均按冠心病二级预防给予抗血小板聚集、他汀类、β受体阻滞剂及ACEI等药物治疗，同时给予适当的健康饮食及生活习惯指导。个别病人根据病情给予降压、降糖治疗；治疗组在对照组基础上加用通阳宽胸方，组方：桂枝30 g，瓜蒌皮15 g，枳实20 g，陈皮10 g，郁金10 g，香附15g，法半夏10g，红花10g， 炙甘草10g。加水

400 mL，煎成200 mL，早晚各100 mL温服，1剂/日，疗程均为14 d。

1.8 观察指标及方法 两组术前及术后14 d取静脉血，检测超敏肌钙蛋白、白细胞介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、TLR4 mRNA及NF-κB P65 mRNA水平， 观察血、尿、便常规及肝肾功能。超敏肌钙蛋白、IL-6、hs-CRP均由院内检验科全自动生化分析仪统一测定。 TLR4 mRNA、NF-κB P65 mRNA 水平采用人外周血淋巴细胞分离液分离单核细胞，提取细胞总mRNA，引物序列如下，LR4 上游序列：5′-GACCTGTCCCTGAACCCTATGA-3′，TLR4 下游序列：5′-CTTCTAAACCAGCCAGACCTTGA-3′；NF-κB P65上游序列：5′-ATGTCTTTGCCGTGATGTTTGC-3′，NF-κB P65下游序列：5′-TGCGTCGCTGTTACTCGTATGT-3′；内参照actin上游序列：5′-CTGAAGTACCCCATCGAGCAC-3′；内参照actin下游序列：5′-ATAGCACAGCCTGGATAGCAAC-3′。反应条件：95 ℃30 s，(95 ℃5 s，60 ℃40 s)×45 个循环。使用 2-ΔΔCt方法计算目的基因的相对表达情况，ΔΔCt =待测组(目标基因平均 Ct值-内参基因平均 Ct 值)-参照组(目标基因平均 Ct值-内参基因平均Ct值)，目的基因的相对表达量=2-ΔΔCt。

2 结 果

2.1 两组治疗前后超敏肌钙蛋白水平比较 经治疗后，两组血清超敏肌钙蛋白水平均较治疗前降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后超敏肌钙蛋白水平比较(±s) 单位：pg/mL

2.2 两组治疗前后IL-6水平比较 经治疗后，两组血清IL-6水平均较治疗前降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后IL-6水平比较(±s) 单位：ng/L

2.3 两组治疗前后hs-CRP水平比较 经治疗后，两组血清hs-CRP水平均较治疗前降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后hs-CRP水平比较(±s) 单位：mg/mL

2.4 两组治疗前后TLR4 mRNA及NF-κB P65 mRNA表达水平变化 经治疗后，两组血清TLR4 mRNA水平及NF-κB P65 mRNA表达水平均较治疗前降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后TLR4 mRNA及NF-κB P65 mRNA水平比较(±s)

3 讨 论

目前PCI术已成为急性心肌梗死病人重要的治疗方法，能够尽快使缺血心肌得到再灌注，对改善临床症状及挽救病人的生命具有重要意义。但大量临床观察发现，PCI术后病人仍有发生支架内再狭窄、再次心肌梗死，甚至死亡的风险。有研究认为，炎性因子及内皮功能障碍在不稳定斑块和再狭窄形成方面起着重要作用，与PCI术后病人发生的心血管事件密切相关[1]。通过改善炎症反应及保护血管内皮功能来降低PCI术后远期心血管事件成为研究热点。

IL-6 是一个多功能细胞因子，是炎症的主要参与者。IL-6的主要生物学作用包括：趋化、活化中性粒细胞和单核细胞；促进血管内皮细胞表达黏附分子和其他炎症介质，增强局部的炎症反应；促进血管内皮细胞释放凝血因子，启动凝血过程；诱导肝细胞合成纤维蛋白原、C反应蛋白(CRP)等急性期蛋白，是肝释放急性期蛋白的最强刺激因子；干扰脂质代谢和介导细胞凋亡；直接促进骨髓造血，增加血小板数目和活性；可刺激基质降解酶的合成，侵蚀斑块内的基质，从而导致不稳定斑块破裂[2]。 对于急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)病人IL-6不仅与内皮功能障碍相关，而且参与心肌的缺血/再灌注损伤过程[3]。

hs-CRP是检测炎症反应急性期的非特异性标志物，具有灵敏度高、准确度高的特点。在血栓以及动脉粥样硬化形成过程中，hs-CRP通过释放氧自由基和炎症介质，损伤血管并进一步加重AMI程度，其表达水平越高，产生的氧自由基和炎症介质就越多，炎症反应也就越明显，预后越不佳[4]。已知TLR4所介导的炎症反应不仅能够直接促进多种炎症介质的分泌，而且还会通过增加中性粒细胞髓过氧化物酶的活性刺激氧自由基的生成。氧自由基具有极强的氧化性，能够与心肌细胞结构中的脂质及蛋白质发生氧化反应，造成心肌损伤[5-7]。石成虎等[8]研究结果表明，急性心肌梗死病人外周血单个核细胞TLR4的高表达促进炎症应激反应激活并加重心肌损伤。心肌梗死过程中的组织损伤、细胞外基质降解通过刺激机体免疫系统，诱导炎症细胞进入梗死区，使 NF-κB蛋白家族的NF-κB P65被激活，导致炎症细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6等的表达水平上调，产生短暂而强烈的炎症反应[9]。

冠心病属于中医学胸痹的范畴，张仲景在《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》[10]中明确提出本病病机为：“阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也”，由此可见，胸痹的病机首先是上焦阳虚，胸阳不振，失于温煦，推动无力，导致痰浊、瘀血、寒邪等阴寒之邪上乘阳位，阻滞心脉，引起疼痛，心脉不通是标，上焦阳微为本。PCI术通过机械手段扩张冠状动脉改善心肌供血，当属于中医学“祛邪”之法，有“活血破瘀”之效，在一定程度上祛除“阴弦”之标，使脉道得通，但其“阳微”之本依然存在，加之PCI术在“破瘀”同时使局部脉体受损，损伤心阳，至“阳微”更甚，心阳虚弱，痰瘀内阻，病情迁延不愈，故PCI术后多出现无血流、慢血流等并发症[11]。通阳宽胸方是广东省名中医王清海教授多年临床经验总结并取得显著疗效的经验方，王教授认为心阳不振，浊阴弥漫，胸膺清旷之区则成迷雾之乡，方中大剂量桂枝温通心阳，合用瓜蒌助桂枝宽胸散结，枳实涤痰散结，郁金、香附、陈皮、延胡索理气止痛，红花活血化瘀，炙甘草调和诸药，诸药共用起温阳通脉、化浊祛瘀之功效。本研究结果显示：与对照组相比，通阳宽胸方能够降低急性心肌梗死PCI术后病人高敏肌钙蛋白、IL-6及hs-CRP水平，降低炎性因子TRL4 mRNA及NF-κB P65 mRNA的表达，差异有统计学意义(P<0.05)。

通阳宽胸方具有抗炎及保护心肌的作用，对探讨中医药在急性心肌梗死PCI术后病人心肌保护及防治无复流方面具有重大意义。