急性冠脉综合征介入治疗后病人血瘀证及其变量与临床结局的相关性研究

王培利 ，王少丽，张大武，杜健鹏，张 蕾，高铸烨，付长庚，谷 丰，王承龙，史大卓

20世纪60年代以来，血瘀证和活血化瘀研究一直是中西医结合研究领域最为活跃的课题。血瘀证与冠心病关系密切，贯穿于冠心病发病的始终，其轻重是中医学衡量冠心病严重程度的依据之一。急性冠脉综合征(ACS)是心血管疾病的急危重症，血瘀程度较稳定性冠心病明显加重[1-2]。影像技术研究成果为血瘀证的诊断和轻重判定提供了全新的技术方法[3]。ACS介入治疗后1年临床主要心血管事件(包括心源性死亡、全因死亡、再次心肌梗死及任何血管重建)复合发生率高达12.8%[4]，血瘀证计分及其中各变量是否与心血管事件的发生有相关性，目前尚无确切相关研究。本研究分析ACS病人介入治疗后1年血瘀证计分及其变量的变化与病人临床结局的相关性，以评价益气活血中药对血瘀证计分的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 诊断标准 ACS诊断标准：参照2007年中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会公布的《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[5]、欧洲心脏病学会(ESC)2012年发布的《欧洲心脏病学会ST段抬高型心肌梗死管理指南》[6]。血瘀证诊断、计分标准：参照中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会制定的《血瘀证诊断标准》[7]，血瘀证计分方法参照《活血化瘀研究与临床》[8]进行评分。

1.1.2 纳入标准 符合不稳定型心绞痛(UA)、急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)诊断；年龄40～75岁；冠状动脉介入治疗成功者(靶血管完全血运重建、TIMI3级)；签署知情同意书者。

1.1.3 排除标准 符合ACS诊断标准，但住院期间未行冠状动脉介入术或介入术未成功的病人；合并严重肝、肾、造血、神经系统等疾病及精神病、恶性肿瘤病人；拒绝签署知情同意书病人，或估计依从性较差，随访可能性差病人；妊娠期或哺乳期女性；介入治疗成功后需持续机械辅助性治疗的病人。

1.2 研究方法

1.2.1 试验设计 本研究为多中心、随机、对照、非盲法的国际注册临床研究(ChiCTR-TRC-00000021)。选择2008年4月—2010年10月13家研究中心(中国中医科学院西苑医院、卫生部中日友好医院、首都医科大学安贞医院、首都医科大学同仁医院、北京军区总医院、首都医科大学北京市中医院、中国医学科学院阜外心血管病医院、北京市垂杨柳医院、辽宁中医药大学附属医院、天津中医药大学第一附属医院、上海复旦大学附属中山医院、福建省第二人民医院、无锡市中医院)的808例ACS介入治疗后病人，根据随机数字表分组，采用区组随机方法，分为治疗组(404例)和对照组(404例)。并用按顺序编码、密闭、不透光信封实施随机分配方案的隐藏。

1.2.2 干预方法 对照组即ACS经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗后，根据治疗指南给予西医常规药物治疗。治疗组在上述治疗基础上加服益气活血中药：心悦胶囊(生产批号Z20030073，由西洋参茎叶总皂苷组成，总皂苷每粒0.3 g)2粒，每日3次，口服；复方川芎胶囊(生产批号0802205，主要有效成分为川芎嗪3.20 mg/g和阿魏酸1.73 mg/g)2粒，每日3次，口服。疗程6个月，并随访6个月。

1.2.3 血瘀证计分 各研究单位由两位主治医师及以上资质研究者进行血瘀证计分的评判。根据病人症状、舌质、口唇及牙龈、舌下络脉和脉象情况，详细记录病人各时点血瘀证计分。分别于入组时及入组后1个月、3个月、6个月、9个月、12个月测定病人的血瘀证计分。

1.2.4 终点事件 主要复合终点包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、血运重建术[再次PCI、冠状动脉搭桥术(CABG)]；次要复合终点包括脑卒中、因ACS再住院、心功能不全和其他血栓并发症。总复合终点包括主要复合终点和次要复合终点。

2 结 果

2.1 两组基线资料比较 治疗组404例，其中UA 259例(64.1%)，NSTEMI 28例(6.9%)，STEMI 117例(29.0%)；男322例(79.7%)，女82例(20.3%)；年龄31～75岁，中位数为60岁。对照组404例，其中UA 248例(61.4%)，NSTEMI 48例(11.9%)，STEMI 108例(26.7%)；男281例(69.6%)，女123例(30.4%)；年龄35～75岁，中位数为61岁。治疗组与对照组间年龄、血管病变累及支数、病变累及血管、危险因素及伴发疾病(吸烟、高血压病、糖尿病、高脂血症、脑卒中)、基础用药和血瘀证计分等基线方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组各时点血瘀证计分比较 分别于治疗前及治疗后1个月、3个月、6个月、9个月、12个月测定病人的血瘀证计分，结果显示：两组病人治疗后1个月、3个月、6个月、9个月、12个月血瘀证计分均较治疗前明显降低(P<0.01)；治疗前、治疗后1个月两组间比较，血瘀证计分差异无统计学意义(P=0.769，P=0.072)，治疗后3个月、6个月、9个月、12个月治疗组血瘀证计分低于对照组(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后血瘀证计分比较 单位：分

2.3 两组血瘀证计分与终点事件相关性分析 治疗组发生主要+次要终点事件共20例，主要+终点事件发生率为4.95%。对照组失访3例，发生主要+次要终点事件共47例，主要+次要终点事件发生率为11.72%。详见表3。以发生总复合终点事件(主要+次要复合终点)时间为时间变量(月)，研究结束时仍未发生事件及失访病人为删失(删失=0)，是否发生总复合终点事件(主要+次要复合终点)为结局变量(发生事件=1)，进行Cox回归分析。结果显示：血瘀证计分与总复合终点事件(主要+次要)发生与否呈正相关(P=0.013)。在相关因子水平固定的情况下，基线血瘀证计分每增加1分发生总复合终点事件(主要+次要)的风险是其原风险的1.034倍[RR=1.034，95%CI(1.007，1.062)]。详见表4。

表3 治疗组与对照组发生的终点事件比较 单位： 例(%)

表4 复合终点事件与血瘀证计分Cox回归分析

2.4 血瘀证各变量与终点事件的相关性 以是否发生主要复合终点事件为结果变量(因变量)，以血瘀证变量为解释变量(自变量)，进行GEE分析，结果表明：血瘀证变量中心绞痛与主要复合终点事件的发生与否呈正相关(P=0.008)，舌质紫暗或有瘀斑、口唇及齿龈暗、舌下脉曲张、脉涩或结代与主要复合终点事件的发生与否无关(P=0.796，P=0.397，P=0.315，P=0.189)。

以是否发生次要复合终点事件为因变量，以血瘀证变量为自变量，进行GEE分析，结果表明：血瘀证变量舌质紫暗或瘀斑与次要复合终点事件的发生与否呈正相关(P=0.011)，心绞痛、口唇及齿龈暗、舌下脉曲张、脉涩或结代与次要复合终点事件的发生与否无关(P=0.392，P=0.371，P=0.137，P=0.439)。

以是否发生总复合终点事件(主要+次要)为因变量，以血瘀证变量为自变量，进行GEE分析，结果表明：血瘀证变量中心绞痛与总复合终点事件(主要+次要)的发生与否呈正相关(P=0.008)，但舌质紫暗或瘀斑、口唇及齿龈暗、舌下脉曲张、脉涩或结代与总复合终点事件(主要+次要)的发生与否无关(P=0.082，P=0.220，P=0.070，P=0.629)。详见表5。

表5 血瘀证变量与终点事件相关性分析

3 讨 论

《2018中国心血管病报告》指出，我国冠状动脉介入治疗人群逐年增加，每年约91万人行介入治疗，介入后冠心病病人成为一个新的冠心病人群，其中大部分病人(包括NSTEMI和UA等)为择期介入治疗的病人[9]。尽管介入技术、材料迅速发展，新的药物逐渐应用于临床，但介入后病人1年内心血管病事件的发生率仍在13%左右，冠状动脉微循环障碍是重要的病理环节之一[10-12]。

血瘀证作为冠心病尤其是ACS的重要证候为中西医结合领域的研究热点。近些年，血瘀证诊断标准以及中西医结合治疗血瘀证等方面进展迅速，逐渐形成规范和指导原则[13]。血瘀证计分是中医临床上评价病情轻重、血瘀证轻重程度的一种基于“证候”的疗效评价方法，本研究应用血瘀证计分方法主要针对冠心病血瘀证病人，分为心绞痛、舌质紫暗或有瘀斑、口唇及齿龈暗、舌下脉曲张和脉涩或结代5个维度，用于临床分析简便有效，在冠心病中西医结合研究领域广泛应用。

血瘀证是一个动态变化的证候。ACS血瘀证受到多种因素影响，如介入治疗、抗血小板聚集药物(阿司匹林和氯吡格雷等)、抗凝药物、他汀类药物以及活血化瘀中药等。介入治疗作为ACS的主要干预手段可迅速开通闭塞或者重度狭窄的冠状动脉，相当于中医学的“破血”之功能，能够迅速改善血瘀证；另一方面介入治疗尤其是非成功性的介入治疗经过球囊和支架扩张，损伤内皮细胞，产生急性期或晚期血栓，又会造成明显的局部血瘀[14-15]。本研究证实，成功介入治疗前及治疗后1个月，血瘀证计分明显降低(P<0.01)，与相关研究结果[16-17]相似。在急性期或亚急性期，相对于介入治疗的强大疗效，中药对血瘀证的改善效果并不显著，因此，介入治疗1个月后治疗组和对照组血瘀证计分比较差异无统计学意义。而随着随访时间的延长，血瘀证计分进一步降低，自治疗3个月以后，对照组和治疗组比较有统计学意义，说明活血化瘀中药具有和缓性、持久性的特点，较长时间的随访更适合中药疗效的观察。

中医药研究侧重将疾病某些症状或者中医证候的改善、转归等变化作为判定临床疗效的标准，即中医学“证候”的疗效评价方法，与注重终点结局指标的西医生物医学模式下对“病”的疗效评价方法有一定的一致性。相对于介入治疗和抗血小板聚集、抗凝等西药，活血化瘀中药对急性期的干预疗效并不显著，而是着眼于更长时间的终点指标观察。本研究结果证实，结合益气活血中药可以明显降低介入后1年总复合终点事件(主要+次要)的发生率；血瘀证计分与总复合终点事件(主要+次要)发生与否呈正相关，较高的血瘀证计分病人更易发生终点事件。相关因子水平固定的情况下，基线血瘀证计分每增加1分发生总复合终点事件(主要+次要)的风险是其原风险的1.034倍。有研究表明，介入治疗后血瘀证计分的高低是影响介入治疗后再狭窄的重要影响因素[18]。

本研究采用的血瘀证计分分为心绞痛、舌质紫暗或有瘀斑、口唇及齿龈暗、舌下脉曲张和脉涩或结代5个维度。在简单易行的同时，其影响ACS介入治疗1年后终点事件的贡献度如何，是否均具有同样的预测强度，值得研究。本研究结果显示，心绞痛对总复合终点事件和主要复合终点事件的发生是否呈正相关，舌质紫暗或有瘀斑对次要复合终点事件的发生与否呈正相关，而其余3项未显示能够影响终点事件的发生。提示心绞痛是冠心病血瘀证最重要的一项指标，频繁发作的心绞痛具有不稳定斑块、慢复流、血栓等的病理基础，必然发生更多的心血管终点事件[19]，其在血瘀证计分中应该具有更高的赋分值。本研究也进一步确定了舌诊在冠心病血瘀证评估中的重要性。在冠心病血瘀证诊断标准中舌质相比较口唇、舌下脉、寸口脉等维度贡献度更大[20]，也从另一方面证实了中医学理论心开窍于舌、舌为心之苗的科学内涵[21]。

在西医常规治疗基础上，给予冠心病病人介入治疗配合益气活血中药可以明显减少心血管事件的发生，这与益气活血中药可以降低血瘀证计分，尤其是改善心绞痛和舌质紫暗或有瘀斑密切相关。这对进一步阐述血瘀证科学内涵和深化血瘀证临床治疗具有重要意义。

志谢：诚挚感谢为此次研究做出贡献的以下单位(人员)，包括：卫生部中日友好医院(徐浩)；首都医科大学附属安贞医院(吕树铮)；首都医科大学附属同仁医院(李田昌)；北京军区总医院(王显)；辽宁中医药大学附属医院(杨关林)；福建省第二人民医院(陈立典)；天津中医药大学第一附属医院(毛静远)；北京市垂杨柳医院(李瑞杰)；首都医科大学附属中医医院(刘红旭)；江苏省无锡市中医医院(陆曙)；上海复旦大学附属中山医院(葛均波)；阜外心血管病医院(尤士杰)。