冠心病病人冠状动脉斑块性质与Lp-PLA2、Hcy和D-二聚体水平的相关性分析

刘亚东，马利军，杨延星

目前，我国至少有2.9亿心血管病病人，每年因心血管疾病死亡的人数约有350万[1]。炎症反应与冠状动脉斑块形成密切相关，脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)和同型半胱氨酸(Hcy)作为冠心病的独立危险因素[2-3]，其水平与冠心病严重程度密切相关，D-二聚体是机体纤溶系统异常的生物标记物，与冠状动脉病变严重程度密切相关[4]，但三者与冠心病病人冠状动脉斑块不稳定的关系尚不明确。本研究通过分析冠心病病人血清Lp-PLA2、Hcy及血浆D-二聚体水平，探讨其与冠状动脉斑块不稳定的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月—2018年10月延安大学附属医院经血管内超声和冠状动脉造影检查的病人132例，按照检查结果分为对照组、稳定斑块组、易损斑块组。对照组50例，血管内超声和冠状动脉造影检查均为阴性，男29例，女21例，年龄(65.5±5.8)岁。稳定斑块组48例，血管内超声和冠状动脉造影检查发现斑块，斑块无偏心和破裂，男31例，女17例，年龄(68.5±7.2)岁。易损斑块组34例，血管内超声检查发现斑块偏心指数>0.5，斑块出现糜烂、破裂、溃疡，且冠状动脉造影发现一处或多处斑块破裂和血栓，男23例，女11例，年龄(69.2±6.9)岁。记录各组年龄、血脂是否异常、吸烟、饮酒、是否腹型肥胖、运动情况、血压、是否患有糖尿病及血清Lp-PLA2、Hcy和血浆D-二聚体等指标。

1.2 仪器与试剂 Lp-PLA2、Hcy使用贝克曼AU2700全自动生化分析仪测定，Lp-PLA2使用德赛试剂盒及配套校准品，Hcy使用宁波美康试剂盒及配套校准品，D-二聚体使用贝克曼TOP700全自动血凝分析仪及配套试剂与校准品测定。

1.3 方法 所有纳入者均在临床治疗前采集血液测定血液学指标。采集清晨空腹静脉血5 mL于促凝管中，待标本凝集后以3 000 r/min离心10 min，测定血清Lp-PLA2及Hcy水平，同时采集2 mL血液于血凝管(枸橼酸钠抗凝)，3 000 r/min离心10 min，测定血浆D-二聚体水平。所有检测均在采血后2 h内完成。

2 结 果

2.1 各组临床资料比较 易损斑块组和稳定斑块组血脂异常、吸烟、饮酒、腹型肥胖、高血压、糖尿病比例均高于对照组(P<0.05)，易损斑块组血脂异常、吸烟、腹型肥胖、糖尿病比例高于稳定斑块组(P<0.05)。详见表1。

表1 各组临床资料比较

2.2 各组Lp-PLA2、Hcy和D-二聚体水平比较 稳定斑块组和易损斑块组Lp-PLA2、Hcy及D-二聚体水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，易损斑块组Lp-PLA2、Hcy及D-二聚体水平高于稳定斑块组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 各组血清Lp-PLA2、Hcy和D-二聚体水平比较(±s)

2.3 血清Lp-PLA2、Hcy及血浆D-二聚水平与斑块性质的关系 以稳定斑块和易损斑块的血管重构指数、斑块偏心指数及纤维帽厚度为因变量，以血清Lp-PLA2、Hcy及血浆D-二聚水平为自变量，进行Pearson相关分析：血清Lp-PLA2水平与血管重构指数及斑块偏心指数呈正相关(OR值分别为0.883、0.756，均P<0.05)，与纤维帽厚度呈负相关(OR=-0.618，P<0.05)；血清Hcy水平与血管重构指数及斑块偏心指数呈正相关(OR值分别为0.697、0.603，P均<0.05)，与纤维帽厚度呈负相关(OR=-0.618，P<0.05)；血浆D-二聚体水平与血管重构指数及斑块偏心指数呈正相关(OR值分别为0.926、0.883，均P<0.05)，与纤维帽厚度呈负相关(OR=-0.742，P<0.05)。

2.4 冠心病病人不稳定斑块形成的独立危险因素 稳定斑块组和易损斑块组比较P<0.05的变量作为自变量，以斑块是否稳定作为因变量进行多因素Logistic回归分析。结果发现：Lp-PLA2、Hcy和D-二聚体为斑块不稳定的独立危险因素(P<0.05)。血脂异常、吸烟、腹型肥胖、糖尿病与斑块不稳定无相关性(P分别为0.255、0.693、0.092、0.184)。详见表3。

表3 影响斑块稳定性因素的Logistic回归分析

3 讨 论

冠心病是多种因素参与的慢性过程，炎症介质参与促进斑块的形成和破裂是其主要致病机制。D-二聚体为纤溶酶降解的特异性产物，是评价纤溶活性的标记物[5]，主要反映机体高凝、继发纤溶系统亢进、纤维蛋白溶解等，其水平升高提示可能发生血栓性疾病、机体纤溶增强[6]，与心功能分级明显相关，且冠心病病人D-二聚体含量与心血管不良事件的发生呈正相关，与超敏C-反应蛋白(hs-CRP)联合检测可以提高对冠心病的诊断效能[7]。有研究发现急性脑卒中病人血清D-二聚体水平与颈动脉斑块稳定性密切相关[8]。Lp-PLA2又称血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)，主要由单核细胞、T淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞等分泌的。循环血液中80%的Lp-PLA2和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)结合，剩余的主要与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)结合。有研究认为Lp-PLA2通过水解血小板活化因子(PAF)抑制炎症与血栓形成；并水解血液中氧化磷脂类物质使细胞免受活性氧簇诱导的凋亡[9]；还可与HDL-C结合为HDL-Lp-PLA2起抑制动脉粥样硬化和抗炎作用；通过降低巨噬细胞内氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和氧化型载脂蛋白(a)[ox-Lp(a)]积累抑制泡沫细胞形成等方面起抗动脉粥样硬化作用[10]，血清Lp-PLA2水平与颈动脉斑块的稳定性无关[11]。更多的学者认为Lp-PLA2是一种血管特异性炎症标志物，与动脉粥样斑块形成密切相关[12-13]。Lp-PLA2可水解ox-LDL，产生溶血磷脂酰胆碱(Lyso-PC) 和氧化型脂肪酸(ox-FFA)，促使巨噬细胞表达肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等最终导致斑块在炎症的刺激下变得脆弱、坏死[14-16]。对猝死病人冠状动脉病变研究发现，Lp-PLA2大量存在于坏死中心、易损斑块及破裂斑块中[17]。Hcy是蛋氨酸代谢生产的一种含硫蛋氨酸，也称2-氨基-4-巯基丁酸，主要有两条代谢途径：①与丝氨酸结合生成胱硫醚；②通过甲基化生成甲硫氨酸。任意一条途径障碍均可导致高同型半胱氨酸血症(HHcy)，HHcy的致病机制有：降低一氧化氮对血管内皮细胞的保护作用而损伤平滑肌细胞和血管内皮细胞；使白细胞介素-8(IL-8)、细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)、单核细胞趋化蛋白-1等分泌增加， T细胞及单核细胞参加炎症反应；细胞内活性氧簇(ROS)增加，核转录因子-κB(NF-κB)和Toll样受体(TLR4)过表达，抑制环氧化酶(COX)活性和COX-17表达，使内皮细胞凋亡；破坏超氧化物歧化酶 (SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GP)， 进一步增加氧化应激；使凝血因子Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ等激活，并使前列腺素及肝素合成受到抑制，机体处于血栓前状态；使机体DNA去甲基化水平降低而致病[15]。

本研究发现，斑块组Lp-PLA2、Hcy和D-二聚体水平高于对照组，差异有统计学意义，而对斑块组进行Pearson相关分析结果显示，Lp-PLA2、Hcy和D-二聚体水平与斑块的血管重构指数、斑块偏心指数及纤维帽厚度相关，表明其与斑块形成相关。而易损斑块组Lp-PLA2、Hcy和D-二聚体水平高于稳定斑块组，差异有统计学意义，进一步将Lp-PLA2、Hcy和D-二聚体水平与斑块是否稳定行多因素Logistic回归分析，结果发现Lp-PLA2、Hcy和D-二聚体水平是斑块不稳定的危险因素，与有关报道相一致[9，14，16]。主要原因是稳定斑块纤维帽厚，炎症介质浸润少，斑块不易脱落，而不稳定斑块纤维帽薄，炎性细胞质浸润多，在血流的冲刷下容易破裂、出血，造成局部血栓和斑块脱落，造成心血管事件。

综上所述，Lp-PLA2、Hcy和D-二聚体水平与冠心病病人冠状动脉斑块性质密切相关，其水平升高是易损斑块不稳定的独立危险因素。