支气管哮喘急性发作期气道炎症表型与中医辨证分型的关系

吴峰妹 苏士成 李 红 陈 黎

支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，其气道炎症反应的复杂性，给临床诊断和治疗带来了困难[1]。2009 年全球哮喘防治倡议（GINA）第一次提出“表型”这一概念，并提出基于表型分类有助于哮喘治疗及判断预后[2]。中医药治疗哮喘有其独特优势，但辨证分型缺乏明确统一的客观化、量化指标。本研究旨在观察哮喘急性发作期气道炎症表型与中医辨证分型之间的关系，以及哮喘不同气道炎症表型的临床特征，探索中医哮病辨证论治的客观依据，促进对气道炎症表型的理解。

1 临床资料

1.1 一般资料 2016 年1 月—2018 年12 月江苏省昆山市中医医院肺病科支气管哮喘急性发作期住院患者109 例，男42 例，女67 例，年龄18～65（48.76±11.66）岁，急性发作病程（3.71±2.23）天。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参照中华医学会呼吸病学会分会支气管哮喘学组2008 年“支气管哮喘防治指南”的诊断分级标准[3]。中医辨证以《中医内科学》[4]为依据，分为冷哮证、热哮证、寒包热哮证、风痰哮证、虚哮证。

1.3 纳入、排除标准 纳入标准:符合诊断标准。排除标准:（1）合并肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、肺间质病等肺部疾病患者；（2）合并有心血管、肾、肝脏病变及糖尿病或造血系统等原发性疾病及精神病患者；（3）资料不全影响判断者。

2 方 法

2.1 研究方法 109 例患者行诱导痰检查，根据诱导痰炎症细胞类型分为嗜酸粒细胞型、中性粒细胞型、混合细胞型和寡细胞型等不同哮喘气道炎症表型。同时根据其诱发因素、症状、体征、舌质舌苔、脉象等，按照中医辨证标准[4]进行辨证分型，分为冷哮证、热哮证、寒包热哮证、风痰哮证、虚哮证共五个证型组。

2.2 诱导痰检查 使用3%的高渗盐水雾化诱导出痰液，使用0.1%二硫苏糖醇（DTT）处理痰液，经37℃水浴、过滤、离心沉淀、沉渣涂片、瑞氏染色后进行细胞分类计数。根据SIMPSON 标准[5]:痰嗜酸性粒细胞（EOS）≥1.01%为嗜酸性粒细胞型哮喘；痰中性粒细胞＞61%为中性粒细胞型哮喘；痰EOS≥1.01%并且痰中性粒细胞＞61%为混合细胞型哮喘；痰EOS＜1.01%且痰中性粒细胞≤61%为寡细胞型哮喘。

2.3 检测指标及方法 测定所有患者血常规、血清免疫球蛋白E（IgE）、C 反应蛋白（CRP）水平。血常规采用五分类法检测（希斯美康XN-9000），血CRP 采用免疫比浊法检测（Cobas c702 全自动生化分析仪），血清IgE 采用化学发光法检测（Cobas c602 全自动发光分析仪）。呼出气一氧化氮（FeNO）测定使用NIOX VERO 检测仪（瑞典Aerocrine AB 公司），检测方法按照ATS/ERS 操作标准[6]及产品说明书进行操作呼气流速为50mL/s，主要检测指标为FeNO（ppb），正常范围0～25ppb。

2.4 统计学方法 应用SPSS 20.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（） 表示，多组比较采用方差分析、非参数检验，组间比较用K-W 检验，计数资料采用非参数秩和检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 不同气道炎症表型哮喘患者一般情况比较 各组患者一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

3.2 109 例支气管哮喘急性发作期患者诱导痰嗜酸粒细胞及中性粒细胞比例 根据诱导痰细胞分类结果，109 例患者气道炎症表型分布如下:嗜酸粒细胞型最为常见，共46 例，占42.2%；其次为混合细胞型29 例，占26.6%；中性粒细胞型26 例，占23.9%；寡细胞型最少，共8 例，占7.3%。各组痰EOS、中性粒细胞比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 不同气道炎症表型哮喘患者一般情况比较

表2 109 例哮喘患者诱导痰细胞分类（）

表2 109 例哮喘患者诱导痰细胞分类（）

注:EOS 为嗜酸性粒细胞

3.3 各气道炎症表型组血清白细胞、EOS、IgE、CRP和FeNO 比较 中性粒细胞型哮喘患者外周血白细胞（WBC）数值高于其他三组（P＜0.05）。嗜酸粒细胞型哮喘患者血EOS、总IgE 显著高于其他三组（P＜0.05）；中性粒细胞型哮喘和混合细胞型哮喘血清CRP 增高，差异无统计学意义（P＞0.05），嗜酸粒细胞型哮喘的FeNO 值显著高于其他三组，见表3。

3.4 各气道炎症表型与中医证型分布情况 109 例哮喘患者中医证型以热哮证最多，占37.6%（41/109）；其次为冷哮证，占29.4%（32/109）；风痰哮证占20.2%（22/109）；虚哮证占8.2%（9/109）；寒包热哮证最少，占4.6%（5/109）。冷哮证及风痰哮证患者表现为嗜酸粒细胞型哮喘，热哮证患者表现为嗜酸粒细胞型、中性粒细胞型与混合细胞型哮喘。各气道炎症表型的中医证型分布经非参数秩和检验差异无统计学意义（χ2=1.192，P＞0.05），见表4。

4 讨论

既往研究显示，支气管哮喘是一种由Th2 细胞驱动的“嗜酸粒细胞性”炎症疾患，但近年研究发现还存在其他气道炎症表型，如中性粒细胞、混合细胞型和寡细胞型哮喘，其发病机制具有明显异质性[7]。当前，诱导痰液细胞学检查和FeNO 是评估哮喘患者气道炎症表型的常用方法，对哮喘治疗和管理起到重要指导作用。本研究结果显示，哮喘急性发作期诱导痰中炎症细胞以EOS、混合细胞、中性粒细胞为最常见的三种类型，与国外研究结果相仿[6]。嗜酸粒细胞型哮喘患者诱导痰中嗜酸粒细胞、外周血EOS 及总IgE，FeNO均明显升高，具有一致性；中性粒细胞型哮喘患者血WBC、CRP 升高，总IgE，FeNO 无明显升高；混合细胞型哮喘患者介于两者之间。张永明等[8]发现，嗜酸粒细胞型和混合细胞型均有痰EOS 显著增加和FeNO 升高，提示二者均具有Th2 细胞优势型的嗜酸粒细胞气道炎症特征，与本研究相仿。哮喘急性发作期缓解后的慢性维持期患者气道炎症表型是否具有稳定性，需再次通过诱导痰等检查结果判定，以指导治疗。

表4 各组哮喘患者气道炎症表型与中医证型分布情况[例（%）]

支气管哮喘属中医“哮病”范畴，“宿痰伏肺”为其主要发病机制，因患者体质类型、临床症状、发病诱因等差异，“宿痰”有寒热之别，肺脾肾三脏各有侧重，这与现代医学对哮喘是慢性气道炎症导致气道高反应，这种气道炎症具有高度异质性的认识不谋而合，应采取审症求因，辨证论治，实行高度个体化治疗和管理[9]。哮病发作期临床辨证有冷哮、热哮、风痰哮、寒包热哮等不同证型。苏成程等[10]总结115 例哮喘患者的中医证型，显示发作期冷哮型嗜酸性粒细胞计数明显高于其他各型，热哮型白细胞计数、中性粒细胞检测值明显高于其他各型。王强等[11]发现天津市哮喘发作期患者中医证型以热哮证为多见。本研究显示，哮病发作期，以热哮证为多，其次为冷哮证及风痰哮证，寒包热哮证最少。冷哮证及风痰哮证患者表现为嗜酸粒细胞型哮喘，此类型患者缓解期多表现为畏寒汗出、清涕痰稀、受寒易发的特点，规律吸入激素能较好控制症状。热哮证患者表现为嗜酸粒细胞型、中性粒细胞型与混合细胞型哮喘，缓解期常有痰涕黏或黄、燥热口干等表现，规律吸入药物，症状时有反复，部分患者存在吸烟，或体形肥胖，或有职业暴露。寒包热哮证和虚哮证无特异性表现，可能与观察病例较少有关。

表3 各组哮喘患者气道炎症表型血清WBC、EOS、IgE、CRP、FeNO 比较（）

表3 各组哮喘患者气道炎症表型血清WBC、EOS、IgE、CRP、FeNO 比较（）

注:WBC 为白细胞；EOS 为嗜酸性粒细胞；IgE 为血清免疫球蛋白E；CRP 为C 反应蛋白；FeNO 为呼出气一氧化氮；中性粒细胞型与其他三组比较，aP＜0.05；嗜酸粒细胞型与其他三组比较，bP＜0.05

哮喘存在明显异质性，目前哮病中医辨证分型主要根据患者体质特点、诱发因素、症状体征、舌苔脉象等，缺乏明确统一的客观化、量化指标，对该病微观量化指标的研究尚需深入开展。下一步深化研究我们需扩大样本量，完善资料搜集方法，分析中医辨证分型、治疗疗效与气道炎症表型的相关性，以期为中医哮病辨证论治提供客观化依据，构建现代化哮病中医辨证模式，探讨中医药治疗哮病的作用机制，更好地发挥中医药在哮病科学管理及个体化治疗中的优势。