P波离散度对肺动脉高压诊断和预后评估的临床应用价值

孙敬杰，罗 鹏， 孟涛疆，李 江

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一类由多种原因引起的以小动脉狭窄或闭塞为主要病理改变的疾病，其特征是明显的微血管重构，同时伴有肺动脉压和肺动脉阻力的增加[1]，最终导致右心功能衰竭甚至死亡[2]。在我国最常见的为先心病相关性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease, PAH-CHD)，其次为特发性肺动脉高压(Idiopathic pulmonary arterial hypertension ,IPAH)，PAH早期无特异性临床表现，大多数患者就诊时间明显延迟，超过20%的患者从出现症状到确诊时间超过2年，超过50%的IPAH患者确诊时WHO心功能为Ⅲ～Ⅳ级[3]。P波离散度(P-wave dispersion, PWD)是一个易于获得的体表心电图参数，它与心房内部传导的不均匀和间歇性有关，既往研究发现PWD与阵发性房颤密切相关[4]。已知PAH患者早期常表现为右室舒张功能不全，进一步引起右房压力增加和扩大，右房扩大可导致心房内电活动的传递不均匀性。另外，右房压力又是PAH严重程度的评价指标之一[5]，因此我们推测PWD可能与PAH患者的病情严重程度有关。本研究回顾性观察了103例PAH患者心电图PWD变化，分析PWD与患者血流动力学、超声心动图、血清标记物等参数的关系，探讨PWD在PAH诊断及病情评估中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016-01至2019-10在中南大学湘雅二医院心内科住院并经右心导管检查确诊为PAH的患者103例，其中PAH-CHD 59例，IPAH 44例。另选取30名体检健康者作为对照组。该研究经中南大学湘雅二医院伦理委员会批准。纳入标准：(1)年龄>16岁；(2)符合《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》中PAH血流动力学诊断标准[3]，且同时符合PAH-CHD及IPAH的诊断标准；(3)右心导管检查确诊为PAH-CHD；(4)排除其他原因引起的PAH，最终确诊为IPAH。排除标准：(1)合并有高血压、冠状动脉疾病、糖尿病、肾衰竭的心脏疾病，左束支传导阻滞，及明显的心律失常：包括房颤、沃尔夫-帕金森-怀特综合征、室上性心动过速、房室传导阻滞和起搏器节律等；(2)血清电解质失衡及接受抗心律失常药物治疗的患者。

1.2 方法 收集所有患者的临床基线资料，(1)一般资料：性别、年龄、体重指数、血压、心率、心功能分级；(2)血清标记物资料：红细胞分布宽度-CV、尿酸、NT-proBNP；(3)超声心动图资料：左心室内径、左心房内径、右心室内径、右心房内径、左心室射血分数；(4)血流动力学资料：混合静脉血氧饱和度、右心房平均压、右心室平均压、肺动脉平均压、心指数、肺血管阻力；(5)心电图资料：最大P波时限、最小P波时限、P波离散度。使用回顾性分析方法，

比较PAH组与对照组各基线资料的差异性，PWD与血清标记物、超声心动图、血流动力学各指标的相关性。根据2018 WSPH会议推荐风险评估表，制定以WHO功能分级、右心房压、NT-proBNP水平、心指数、混合静脉血氧饱和度为危险因素的量化评分表，低、中、高危分别记1、2、3分，相加后总分<8分为低危组，8～12分为中危组，>12分为高危组，比较PWD在各组之间的差异。

1.3 PWD测量标准 采用十二导同步心电图记录方法，走纸速度25 mm/s，振幅10 mm/mV，使用 Cardio Calipers version 3.3软件测量心电图P波时限。为了提高准确性，测量时将心电图放大1倍。将 P 波起点与等电位线的交点作为 P 波测量的起点，将 P 波终末与等电位线的交点作为 P波的测量终点。数值最大的为最大 P 波时限(Pmax)，最小的为最小P波时限(Pmin)，两者差值即为 P 波离散度(PWD)，连续测量3个心动周期，取平均值。随机抽取30例患者进行测量PWD重复性研究，由同一测量者分别在不同时间用相同的方法测量PWD，检验此方法的重复性。

2 结 果

2.1 PWD测量重复性 随机抽取的30例患者首次PWD测定值为：(43.54±12.40)ms，第二次测定值为(42.95±13.27)ms，组间比较差异无统计学意义(t=0.535,P=0.597)，说明此测量方法具有较好的重复性及可靠性。

2.2 一般资料 两组性别、年龄、体重指数、平均动脉压、心率各指标差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 PAH组与对照组一般资料比较

2.3 超声心动图、血清标记物等参数和PWD的比较 PAH组左心房内径、右心室内径、右心房内径、红细胞分布宽度-CV、尿酸、NT-proBNP、最大P波时限、P波离散度各指标水平均高于对照组，左心室射血分数低于对照组，组间比较差异均有统计学意义(P<0.05，表2)，左心室舒张末内径、最小P波时限组间比较差异无统计学意义。

表2 两组超声心动图、血清标记物等参数及PWD的比较

2.4 PWD与PAH患者右心导管参数、超声心动图及血生化各指标间的相关性 PWD与右心房平均压、右心室平均压、肺动脉平均压、肺血管阻力、右心室内径、右心房内径、红细胞分布宽度-CV、尿酸、NT-proBNP呈正相关(P<0.05)，PWD与混合静脉血氧饱和度、心指数呈负相关(P<0.05，表3)，与左心室内径、左心房内径、左心室射血分数无相关性。

2.5 不同危险分层PAH患者组间PWD指标比较 将103例PAH患者进行危险分层量化后分为三组：低危组30例，中危组53例，高危组20例，结果发现PWD在低危、中危、高危三组比较，差异有统计学意义(43.89±9.91、51.29±6.61、62.15±10.44，P均<0.001)，相关性分析发现PWD与PAH患者的危险分层量化值呈正相关(r=0.592,P<0.001)。

表3 PWD与右心导管等参数间的相关性分析

注：*为变量不符合正态分布，相关性分析采用Spearman相关系数，其他均采用Pearson相关系数

2.6 PWD对PAH患者的诊断价值 应用ROC曲线分析显示约登指数为71.1%，切点值为41.45 ms时，对PAH具有较高诊断价值，灵敏度85.44 %，特异度86.67%，阳性预测值95.65%，阴性预测值63.41%。线下面积为0.899(P<0.001，图1)。

图1 PWD诊断PAH的ROC曲线

3 讨 论

1998年，Dilaveris等[6]首次提出了PWD的概念，PWD现已广泛用于评估冠状动脉疾病、高血压等心血管疾病患者发生心房颤动的风险，是一个预测房颤敏感而特异性的心电图指标[7]。也有学者认为，临床上可用该指标来评价心房重构的严重程度。PAH患者右心因压力超负荷可导致右室心肌肥厚、心室扩张、三尖瓣反流和舒张功能减低，右室肥大和舒张功能障碍可导致右心房张力增加、纤维化和扩张，这些变化可引起心房电活动传导不均匀，从而导致PWD变大。Mercurio等[8]发现，在肺动脉高压的发生发展中，房颤的发生是预后不良的预兆，提示PAH患者可出现心房电重构。本研究发现，PWD在PAH患者中明显增大，这与前期研究一致[9，10]，另外还发现PWD在PAH各危险分层组间有统计学差异，提示PWD与PAH的诊断及疾病的严重程度密切相关。

Ho等[11]发现PWD与右心房扩张显著相关，本研究也证实在PAH患者中右心房内径、右心室内径明显大于对照组，且PWD与右心房、右心室的压力和内径呈正相关，提示在肺动脉压力增高的作用下，随着右心室、右心房体积及压力的增大，引起右心房电重构，导致P波持续时间及离散度增大。Cimen等[12]发现，PWD与平均肺动脉压、肺血管阻力呈正相关，与本研究结果一致，我们还发现PWD与心指数、混合静脉血氧饱和度呈负相关。已知以往的研究发现红细胞体积分布宽度与PAH死亡独立相关[13]，血尿酸升高是PAH患者1年病死率的重要危险因素[14]，NT-proBNP是目前唯一被纳入肺动脉高压指南可预测评估肺动脉高压患者病情及预后的临床生物指标[15]，有研究[16，17]也发现红细胞体积分布宽度、尿酸也与PAH的预后密切相关，本研究发现PWD与PAH患者红细胞分布宽度、尿酸、NT-proBNP水平呈正相关，提示PWD可能与PAH 的预后密切相关。

右心功能是影响PAH患者预后的主要因素，而反映右心功能的血流动力学参数常用来评估PAH患者的预后，包括混合静脉血氧饱和度、右房平均压、心指数、肺血管阻力等[5，18，19]。本研究根据2018 WSPH会议推荐风险评估表，制定以WHO功能分级、右心房压、NT-proBNP水平、心指数、混合静脉血氧饱和度为危险因素的风险量化评分表，将PAH患者分为低危、中危、高危三组，发现PWD在各组之间存在统计学差异，且随着危险程度增加有变大的趋势。通过ROC曲线分析发现切点值为41.45 ms时，PWD预测PAH的灵敏度较高，提示PWD可以较好的协助PAH的诊断。对于有肺高血压早期常见症状如：活动后气促、胸痛、胸闷、心悸、黑矇、晕厥的患者，早期用心电图的PWD指标进行初步筛查，有助于PAH的诊断，同时对评估PAH的预后具有一定的临床参考意义。

综上所述，本研究发现PWD在PAH患者中明显增大，与PAH诊断及预后相关的各指标密切相关，提示PWD对PAH患者的诊断及病情评估具有一定的临床指导意义。该研究的局限在于：(1)为单中心、回顾性研究，选择了危险分层来间接评估PWD和预后关系，没有长期随访和采用心血管事件作为研究终点，PWD是否是PAH患者预后的独立危险因素需要进一步分析；(2)只纳入了PAH-CHD及IPAH患者，PWD在不同类型的PAH中的诊断及预后价值还有待进一步研究。