1 549例患儿莲必治注射液应用合理性分析及药物利用研究Δ

丁翔宇，贾晨虹，张古英，李 倩，冯 超

(河北省儿童医院药剂科，河北 石家庄 050031)

中药注射剂作为中药现代化的重要代表，突破了传统中药给药途径的限制，已成为中医药产业不可或缺的一部分[1]。莲必治注射液的主要成分为亚硫酸氢钠穿心莲内酯，具有清热解毒、抗菌消炎的功效，在临床上被用于细菌性痢疾、肺炎和急性扁桃体炎的治疗，在儿童中应用广泛[2]。儿童用药的风险较成人更大，静脉给药是引发严重不良反应的主要给药途径，特别是中药注射剂[3]。文献报道，使用含穿心莲内酯的中药注射剂发生不良反应的患者中，0～10岁儿童所占比例较高[4]。目前，儿童用药尤其是中药注射剂的使用中存在的最突出问题为给药剂量问题[5]。其主要原因在于药品说明书中缺少儿童剂量以及缺乏科学的标准计算方法，儿童用药的有效性和安全性在很大程度上根据成人的临床试验推算而来，但与成人相比，儿童之间的药动学参数存在显著性差异，因此，这种外推法亦受到限制[6-7]。20世纪90年代，以限定日剂量(defined daily dose，DDD)为基础数据进行的各类药物利用研究成为评估用药合理性的主要方法，但该类研究是以成人剂量为基础的，直接用于儿科并不适宜。本研究对某儿童医院(以下简称“该院”)莲必治注射液在住院患儿中的应用情况进行药物利用评价，基于儿童药物利用指数(children drug utilization index，cDUI)评价方法，评价儿童中药注射剂给药剂量的合理性，为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取该院医院信息系统中2018年使用莲必治注射液(批准文号：国药准字Z20063295；生产企业：江苏九旭药业有限公司；规格：5 ml∶0.25 g)的住院患儿病例资料。

1.2 方法

1.2.1 数据收集：设计“莲必治注射液使用调查表”，内容主要包括患儿信息(年龄、体质量、诊断及其他情况等)、莲必治注射液信息(剂型、剂量、给药频次、给药浓度及用药疗程等)。

1.2.2 剔除标准：住院时间<24 h或24 h内放弃治疗者；临床资料不全者(如无体质量或卧床)；用药时间≤24 h者。

1.2.3 用药情况评估标准：根据药品说明书、《中药注射剂临床使用基本原则》、《中成药临床使用指导原则》以及儿童用药剂量计算公式，建立莲必治注射液在儿童患者中的临床合理应用评分标准，并为每项赋予分值，见表1。先对各项指标进行合理性评价，再根据评价结果赋予分值。

表1 莲必治注射液说明书推荐及评价标准与分值

1.2.4 药物利用情况研究方法：采用儿童限定日剂量(children defined daily dose，cDDD)或儿童限定日浓度(children defined daily concentration，cDDC)、cDUI[儿童药物利用指数-剂量(cdDUI)或儿童药物利用指数-浓度(ccDUI)]等作为药物利用情况的分析判断指标。cDDD或cDDC是在儿科治疗中用于药品主要适应证的单位体质量日剂量或浓度；cdDUI=用药总量/[cDDD×实际总用药时间(d)]；ccDUI=用药总浓度/[cDDC×实际总用药时间(d)]。理论上，cdDUI或ccDUI>1，提示该药日平均用药量较大或用药浓度过高的情况；cdDUI或ccDUI<1，提示用药量小或用药浓度低，可能没有达到预想的治疗效果。本研究将0.9≤cDUI≤1.1定义为cDUI接近于1.0[8]。(1)根据《新编药物学》(17版)[9]，将患儿分为5个年龄组，进行给药剂量评价。各年龄组的DDD值不同：1组(≤6个月)，DDD0=1/7 DDD；2组(>6个月～1岁)，DDD1=1/5 DDD；3组(>1～4岁)，DDD2=1/3 DDD；4组(>4～8岁)，DDD3=1/2 DDD；5组(>8～15岁)，DDD4=2/3 DDD。(2)按照患儿的体质量，以每10 kg为1个阶段进行分组，进行给药剂量的评价。1组：体质量≤10 kg；2组：体质量>10～20 kg；3组：体质量>20～30 kg；4组：体质量>30～40 kg；5组：体质量>40 kg。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件，进行组间差异与相关分析。所有数据进行正态分布检验，组间差异正态分布连续性变量应用t检验，非正态分布应用Mann-Whitney U秩和检验；Pearson相关系数适用于符合正态分布连续性变量，而Spearman相关系数适用于分布不明或明显非正态分布连续变量或分类变量。P<0.05为差异有统计学意义；P<0.01为差异有极显著统计学意义。

2 结果

2.1 患儿基本情况

系统提取使用莲必治注射液的住院患儿共1 679例，根据剔除标准剔除130例，最终入选1 549例。其中，男性患儿925例(占59.72%)，女性患儿624例(占40.28%)；年龄0.13～16岁，平均(4.56±2.98)岁；体质量4.3～98 kg，平均(19.70±10.70)kg；住院时间2～35 d，平均(9.62±5.38)d；用药时间2～26 d，平均(6.37±2.70)d。

2.2 用药合理性评分

根据表1的评分标准对患儿使用莲必治注射液的情况进行评分，其中，溶剂选择合理率、给药频次合理率均为100%；适应证合理率最低，仅为45.32%；给药浓度均值已超过规定范围(0.8～1.5 g/L)，最小浓度为0.2 g/L，最大浓度达6.25 g/L；1 549例患儿总得分为8 418分，总得分均值为5.43分，见表2。

表2 莲必治注射液用于患儿的合理性评分(n=1 549)

2.3 患儿的感染性指标分析

702例适应证合理的患儿中，肺炎、支气管肺炎患儿557例(占79.34%)；扁桃体炎患儿129(占18.38%)；感染性腹泻患儿16例(占2.28%)；联合应用抗菌药物患儿524例(占74.64%)。患儿的感染性指标分布见表3。

2.4 不同年龄组患儿使用莲必治注射液的剂量比较

对五个年龄组患儿给药剂量进行比较。结果显示，对1组与2组、2组与3组、3组与4组、4组与5组进行Mann-Whitney U检验，置信区间为95%，除1组与2组外，其余各组间的差异均有极显著统计学意义(P<0.01)，见表4。

表3 患儿的感染性指标分布

注：“+”表示高于正常值；“-”表示低于或等于正常值

Note：“+” indicates above normal value;“-” means below or equal to normal value

表4 不同年龄组患儿使用莲必治注射液的剂量比较

注：1组与2组比较，*P=0.113>0.01；2组与3组比较，#P=0.004<0.01；3组与4组比较，▲P=0.000<0.01；4组与5组比较，◇P=0.000<0.01

Note: comparison between group 1 and group 2,*P=0.113>0.01; comparison between group 2 and group 3,#P=0.004<0.01; comparison between group 3 and group 4,▲P=0.000<0.01; comparison between group 4 and group 5,◇P=0.000<0.01

2.5 不同体质量组患儿单位体质量的莲必治注射液用药量

不同体质量组患儿单位体质量的莲必治注射液用药量见表5、图1(与成人单位体质量给药剂量5.70×10-3～11×10-3g/kg进行比较)。

表5 不同体质量组患儿单位体质量的莲必治注射液用药量

图1 不同体质量患儿单位体质量的莲必治注射液用药量分布

2.6 患儿使用莲必治注射液的DUI

2.6.1 按年龄分组：≤1岁患儿的cdDUI>1.1，说明用药剂量过大；>4岁患儿的cdDUI<0.9，说明用药剂量偏小；不同年龄组患儿的ccDUI均>1，说明整体存在用药浓度过高的现象，尤其是1组患儿，见表6、图2。

2.6.2 按体质量分组：体质量<30 kg患儿的cDUI均>1.1；体质量>30 kg患儿的cDUI均<0.9，见表7。

表6 不同年龄组患儿使用莲必治注射液的DUI

表7 不同体质量组患儿使用莲必治注射液的DUI

2.6.3 相关性：cdDUI与ccDUI(Spearman系数=0.821，P=0.089>0.05)、cdDUI与给药剂量(Spearman系数=-1，P=0.000<0.000 1)、ccDUI与给药浓度(Pearson系数=0.990，P=0.001<0.01)的相关性见图3—5。

3 讨论

本研究通过引入cDDD/cDDC及cDUI(cdDUI/ccDUI)，初步建立了儿童中药注射剂用药合理性评价方法。本研究结果显示，所有患儿用药的适应证合理率为45.32%，用药指征把握不够严格。从不同年龄组、不同体质量组以及平均给药剂量、DUI可见，均存在低年龄或低体重患儿用药量大，高年龄或高体质量患儿用药量不足的现象。同时，存在给药浓度不适宜的现象，部分病例在输注中药注射剂前后未冲管，存在潜在风险。从实验室检查来看，判断是否为细菌感染，不能仅凭某一感染指标进行判断，应结合多项指标及临床表现综合考虑。

目前，儿童用药剂量合理性评价尚缺乏科学的计算方法。韩璐[10]于2009年首次提出将cDDD和cDUI作为儿科用药剂量合理性评价指标，鉴于药物开发过程中临床受试者多为成人且不同年龄组患儿存在较大差异等因素，儿科合理用药面临数据缺乏的窘境[11]。本研究通过对不同年龄组和不同体重组患儿的用药情况分别进行研究和分析，能从多个层面透析儿童用药合理性，以期给予临床更多参考。从本研究数据可以看出，无论是按年龄分组还是按体质量分组，结果趋势基本上是一致的。分组研究可以将问题细化，如进行体质量研究时，得到总的cDUI为1.29，存在用药量大的现象，但是细分到各组中发现低体质量患儿用药量过大，而高体质量患儿用药量则过小，使查找用药不合理的方向更加明确。儿童静脉用药出现的不良反应中，中药注射剂致不良反应病例数所占比例居第2位，仅次于抗菌药物，而<3岁的患儿更容易出现不良反应[12]。再加上低年龄、低体质量患儿用药剂量偏大的现状，大大增加了用药风险，易造成不良后果。而给药浓度作为保护因素，对于评价和预测中药注射剂致不良反应/事件的发生具有借鉴意义[13]。本研究结果显示，每个组别均存在给药浓度过高的现象，最大给药浓度达6.25 g/L。因此，除了给药剂量，给药浓度对儿童用药安全的影响以及合理应用也应引起关注和重视。

图2 不同年龄组患儿使用莲必治注射液的DUI分布

图3 cdDUI与ccDUI的相关性

图4 cdDUI与给药剂量的相关性

图5 ccDUI与给药浓度的相关性

我国已上市的中药注射剂品种多，绝大多数药品说明书中推荐的给药剂量、给药次数及溶剂剂量范围偏大，儿童缺乏相应的给药剂量，增加了药品不良反应发生风险[14-15]。而基于功效主治/DDD/DDC的药物利用研究，有利于中药注射剂在临床应用中的科学决策以及中药注射剂上市后再评价体系的构建[16-17]。孙世光等[18]采用dDUI/cDUI与药品说明书(给药剂量/给药浓度合理性百分率)评价中药注射剂临床使用合理性与安全性，并探讨了两者评价结果相关性与一致性，为中药注射剂的临床应用提供了更加细致准确的参考。本研究中，cdDUI与给药剂量呈现负相关，再次提示低年龄患儿给药剂量过高，高年龄患儿剂量过低的现象；由于药品说明书中仅给出一个范围的给药浓度，未给出儿童剂量，导致本研究的药物浓度范围很大，cdDUI与ccDUI相关性较差，药物利用评价的相关性不好。因此，加强中药注射剂的药品说明书规范性，建立中药注射剂DDD/DDC统一标准，是中药注射剂药物利用再评价的重要因素。随着中医药行业的迅速发展，中药注射剂也在探索更科学合理的评价体系，已出现一些基于药物利用指数来对中药注射剂进行安全性和合理性研究的探索[19-20]。儿童作为特殊人群，在给药剂量方面比成人有更高的要求，但是，利用cDUI来评价儿科用药合理性方面的探索并不多见，仍存在一些缺陷，还有待更多研究者的共同努力。因此，利用儿童药物利用研究来为临床提供更精准的参考有着重要意义[21-22]。