925例精神科患者的药品不良反应分析

曲衎衎，张忠东

(南京医科大学附属无锡精神卫生中心/无锡市同仁康复医院药学部，江苏 无锡 214151)

目前，我国精神健康问题日益突出，精神障碍发病率逐年升高[1]。精神疾病的复发率、致残率及致死率均较高。药物治疗是精神疾病的首选治疗方案，但该类患者需长期用药，药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)发生的概率较高[2]。ADR监测是为了加强上市药品的安全监管，确保患者用药安全、有效的重要措施。目前关于精神科患者ADR报告分析的研究较少，因此，本研究对无锡市精神卫生中心上报的925例发生ADR的精神科患者资料进行分析，从而为精神科患者的用药安全提供指导。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2015年1月至2019年8月在无锡市精神卫生中心精神科接受治疗并出现ADR的925例患者的资料。

1.2 方法

采用回顾性分析的研究方法，分别对925例患者所涉及的相关因素进行分析，如性别、年龄、原患疾病、ADR的临床表现、ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现、ADR的因果关联性和ADR的转归等。根据《药品不良反应报告和监测工作手册》进行ADR的因果关联性评价，分为“肯定”“很可能”“可能”和“可能无关”。

2 结果

2.1 发生ADR的精神科患者性别与年龄分布

925例发生ADR的精神科患者中，男性493例(占53.30%)；女性432例(占46.70%)；年龄11～95岁，平均(53.21±18.46)岁，其中>60岁患者占34.92%，见表1。

表1 发生ADR的精神科患者年龄分布

2.2 发生ADR的精神科患者的原患疾病分布

925例发生ADR的精神科患者涉及原患疾病24种，其中，精神分裂症患者占60.76%，其他如抑郁症、双相情感障碍和阿尔茨海默病患者分别占13.08%、6.05%和3.35%，见表2；192例患者存在合并疾病，包括高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死、甲状腺功能亢进症、乙型肝炎和肺部感染等。

表2 发生ADR的精神科患者的原患疾病分布

2.3 引发ADR的药物

925例ADR涉及74种药物(共1 044例次)，药物类别包括抗精神病药、心境稳定剂、抗抑郁药、镇静催眠药、抗菌药物、抗糖尿病药、治疗阿尔茨海默病药物、抗高血压药、调节血脂药及其他；其中，以抗精神病药、心境稳定剂、抗抑郁药和镇静催眠药为主，其所致ADR例次数分别占75.29%、9.29%、7.66%和3.35%，见表3。引发ADR例次数排序居前10位的药品中，主要为抗精神病药和心境稳定剂；其中第2代抗精神病药引发ADR例次数排序靠前，如奥氮平引发ADR例次数占16.38%，利培酮引发ADR例次数占15.90%，氨磺必利引发ADR例次数占10.34%，喹硫平引发ADR例次数占10.15%，氯氮平引发ADR例次数占9.00%等，见表4。

2.4 ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现

925例ADR共累及器官和(或)系统1 072例次，主要引起神经系统损害，其次为代谢和营养障碍、胃肠系统损害和心血管系统损害等；ADR涉及的临床表现共96种，以锥体外系病、高泌乳素血症、便秘、肝功能异常、甲状腺功能异常和心电图ST段变化为主，见表5。

表3 引发ADR的药物种类分布

表4 引发ADR例次数排序居前10位的药品

2.5 ADR的因果关联性评价

925例ADR的因果关联性评价结果见表6。

2.6 ADR治疗后的转归情况

925例发生ADR患者中，经过治疗，63.46%的患者好转，见表7。

3 讨论

3.1 ADR的发生与患者性别、年龄的关系

在发生ADR的患者中，男性患者与女性患者所占比例相近，因此，对于男性和女性精神疾病患者均应关注ADR的发生。在发生ADR的患者中，>60岁患者所占比例比较高。分析其原因，可能是由于老年人在生理、躯体、心理和用药方面均处于衰退状态：(1)生理方面，老年人肝肾功能降低，药物吸收、分布、代谢和排泄均受到影响，对药物的敏感性增高，致使ADR发生率升高；(2)躯体方面，老年人常合并多种疾病，需联合应用多种药物，更易发生药物相互作用；(3)心理方面，老年患者安全用药常识相对缺乏，自我风险管理能力较弱；(4)用药方面，很多老年患者用药依从性较差[3]。目前，我国已步入人口老龄化社会，老年人用药安全问题日益突出，更应关注老年人用药安全，需要社会各界关心、关注老年人健康，共同努力，以减少药物损害、药源性疾病给老年人带来的健康威胁。

3.2 ADR与患者原患疾病及所用药物的关系

本研究中，发生ADR患者的原患疾病以精神分裂症、抑郁症和双相情感障碍为主，因而所用药物以抗精神病药、心境稳定剂、抗抑郁药和镇静催眠药为主，如奥氮平、利培酮、氨磺必利、喹硫平和氯氮平等。

奥氮平可通过拮抗5-羟色胺(5-HT)/多巴胺(DA)而治疗精神分裂症，或阻断D2、α1和H1受体产生镇静效应而治疗躁狂症，还可治疗其他有严重阳性症状和(或)阴性症状的精神病急性期和维持治疗，能有效治疗情感性精神障碍、儿童青少年相关精神障碍等，其在临床上应用广泛[4]。但奥氮平可引起严重的一过性肝损伤、脂代谢异常和嗜睡等ADR的发生。因此，相关研究结果指出，使用奥氮平时应注意调整药物剂量；同时，在治疗前3个月内注意监测体质量、血糖、血脂及肝功能水平等，此后应每6个月进行1次用药评估[5]。

表5 ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现

表6 ADR的因果关联性评价

表7 ADR治疗后的转归情况

利培酮可通过阻断D2、5-HT2 A受体而有效改善急慢性精神分裂症阳性、阴性以及认知症状，疗效较好。但由于其药理学活性广泛，可作用于多种神经系统相关受体，因而其所致ADR较为多见。如因阻断黑质-纹状体通路的D2受体而导致锥体外系反应，临床表现为肌张力增高等[6]；因阻断下丘脑-漏斗通路的D2受体而导致高泌乳素血症等[7]；因阻断毒蕈碱受体M1、H1受体而引起体位性低血压、心动过速、嗜睡、血糖升高和体质量增加等[8]。

氨磺必利低剂量时可阻断突触前膜的D2/D3受体，增加DA传递而改善阴性症状；高剂量时可阻断突触后膜的 D2/D3受体，抑制DA传递而改善阳性症状；但易引起泌乳素升高或心电图QT间期延长等ADR。喹硫平用于精神分裂症和治疗双相情感障碍的躁狂发作，但可引起神经系统损害如头晕、困倦以及胃肠道反应如口干等ADR。氯氮平对其他抗精神病药疗效差或无效的难治性精神分裂症有效，但可引起严重的粒细胞减少症等。

鉴于抗精神病药使用时间长，所致ADR种类多，建议医护人员应充分了解抗精神病药的ADR和药物相互作用、注意事项等，联合用药时应谨慎；应加强用药前和用药后的临床各项检查以及血药浓度监测，密切观察患者体征变化，加强用药监控，以便早期干预治疗，从而有效减少ADR的发生。

3.3 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

本研究所收集的ADR中，主要为神经系统损害、代谢和营养障碍、胃肠系统损害和心血管系统损害。分析其原因，可能是由于ADR所涉及的抗精神病药、抗抑郁药的选择性较低，常可抑制多种受体，从而导致各种ADR。

本研究所收集的ADR中，神经系统症状以锥体外系症状突出，主要临床表现为坐立不安、肢体抖动，服用盐酸苯海索可使症状显著减轻；急性肌张力障碍，表现为痉挛性斜颈、角弓反张、动眼危象和躯干或四肢的扭转性运动等，肌内注射东莨菪碱可迅速见效；静坐不能，表现为烦躁不安、不能静坐，服用盐酸苯海索有显著效果[9]；少数长期用药患者可出现迟发性运动障碍，表现为口-舌-颊的不自主运动、肢体的不自主运动等，目前尚无特殊的治疗方法，必要时逐渐减药至停药或换用对锥体外系影响较小的药物，如氯氮平等。

因精神科药物可影响结节-漏斗系统通路的功能，因而可造成内分泌系统损害、代谢和营养障碍等，表现为高泌乳素血症、脂代谢异常以及甲状腺功能异常等ADR的发生，主要临床表现有性激素水平紊乱、泌乳、月经失调、乳房肿胀、体质量增加、甲状腺功能亢进以及甲状腺功能减退等[10]。临床上若患者发生严重代谢失调，尤其是女性患者更应予以注意，如发生泌乳、月经失调等，则需换药，或加用调节泌乳素水平的药物，如阿立哌唑、二甲双胍等[11]。

因长期服用精神科药物可导致药物在体内蓄积，引起平滑肌肌张力降低进而发生胃肠不适，导致胃肠功能损害，临床主要表现为便秘、呕吐，严重者可引起感染。因此，用药过程中应严密监测临床症状，对于较为严重的便秘患者，可食用纤维素含量较高的食物，如香蕉等[12]；给予充足的饮水以及适当的运动；若仍未能缓解，可予开塞露、乳果糖等药物对症处理[13]。另外，有研究结果显示，中老年患者使用吩噻嗪类抗精神病药、三环类抗抑郁药时可发生麻痹性肠梗阻，提示中老年患者使用上述药物时应予以重点关注。

相关研究结果发现，抗精神病药可通过自主神经系统失调而影响心血管系统，导致心血管疾病风险增加[14-15]。本研究所收集的ADR中，心血管系统损害亦较多，其中以窦性心动过速、窦性心律不齐和体位性低血压较常见，主要临床表现为胸闷、头晕和心悸等，可能与药物阻断了外周5-HT、α受体有关。因此，使用抗精神病药过程中，应注意监测心电图变化以及预防体位性低血压的发生，患者改变体位如由坐位或卧位起立时要缓慢，以防晕倒。

3.4 ADR治疗后的转归

本研究所收集的ADR中，转归情况中“未好转”和“不详”病例占较大比例。分析其原因，可能是由于：(1)ADR上报及时，ADR发生后即上报，尚未对后期的结果进行整体评估。但本研究在回顾性分析中发现，该部分患者后期经针对性治疗，ADR症状均好转。(2)ADR为高泌乳素血症等，但尚未对患者机体造成明显影响。但在临床治疗过程中，均应注意监测相关代谢指标水平，以防严重的ADR发生。

综上所述，精神科医务工作者包括医师、护士和药师应紧密结合，互相配合，密切监测患者用药过程中的生命体征及各项指标，对ADR早期发现、及时干预，加强用药安全监测，以促进临床合理用药。