两种剂量甲泼尼龙治疗急性脊髓炎疗效与安全性比较的系统评价

雷洁昕，陈 鹏，陈富超，高 凌

(1.武汉大学人民医院内分泌科，湖北 武汉 430060； 2.武汉大学人民医院药学部，湖北 武汉 430060； 3.湖北医药学院附属东风医院药学部，湖北 十堰 442000)

急性脊髓炎是指多种机体自身免疫反应所引起的急性横贯性脊髓炎症性病变，是临床上较为常见的脊髓病变类型[1]。急性脊髓炎的临床表现为病变水平以下肢体瘫痪、感觉减退、尿便障碍等运动障碍、感觉障碍和植物神经障碍等问题[2]。近年来，该病的发病人数不断增加，严重威胁患者的生命和生活质量[3]。长期以来，地塞米松等糖皮质激素类药物一直是临床治疗急性脊髓炎的主要药物，在急性脊髓炎的治疗中占据着重要地位[4]。但是，其存在疗程长、不良反应多和常遗留严重的神经功能障碍等问题，故限制了部分患者的使用。近年来，不断有使用两种剂量甲泼尼龙治疗急性脊髓炎的报道，但缺乏对其临床效果和安全性的系统性评价[5]。因此，本研究采用荟萃分析(Meta分析)方法，对现有关于两种剂量甲泼尼龙治疗急性脊髓炎的文献研究进行系统性分析，对其临床疗效和安全性做出评价，为临床合理用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：国内外已经发表的两种剂量甲泼尼龙治疗急性脊髓炎的随机对照试验；语种为中文、英文。

1.1.2 研究对象：参照国内外权威指南的诊断标准，确诊为急性脊髓炎患者，年龄≥12岁，性别不限。

1.1.3 干预措施：大剂量组患者使用大剂量甲泼尼龙治疗；小剂量组患者使用小剂量甲泼尼龙治疗。

1.1.4 结局指标：(1)治疗前后美国脊髓损伤协会(American spinal injury association，ASIA)评分，包括运动功能、痛觉及触觉等指标，得分越高，表示功能恢复越好；(2)预后指标，包括排尿恢复时间、自行下地行走时间及肌力改善2级的时间；(3)临床疗效，分为治愈(瘫痪肢体恢复至独立行走，能够自主控制大小便)、显效(瘫痪恢复至持物能走)、有效(肌力和大小便功能好转，但仍无法行走，或存在大小便功能障碍)和无效(肌力及大小便功能无明显变化或死亡)4个级别，总有效率=(治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%；(4)药品不良反应。

1.1.5 排除标准：未设立对照组或对照组非甲泼尼龙的文献；动物性实验研究；诊断标准不规范、实验数据不完整且重复发表的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CMB)、PubMed、Web of science、EMBase及the Cochrane Library等数据库，检索时限为1995年1月至2019年3月。中文关键词主要包含“甲基泼尼松龙”“甲强龙”“甲泼尼龙琥珀酸钠”及“急性脊髓炎”等；英文关键词主要有“Methylprednisolone”“Solumedrol”“Methylprednisolone Sodium Succinate”及“acute myelitis”等。同时，采用手工检索方式对相关参考文献进行二次检索，防止漏筛文献。

1.3 文献筛选与数据提取

由2名研究员平行独立进行文献筛选，按照预先设定的文献纳入与排除标准分别对文题和摘要进行阅览和初筛，之后进一步阅读原文全文进行复筛。采用Excel软件进行提取资料的整理、储存，提取的资料主要包括作者、文章发表年份、入组患者基线、治疗方案及结局指标。对于文献纳入与排除或信息提取中不一致的结果，交由第3名研究员判断和决定是否纳入。

1.4 方法学质量评价

为评估纳入研究的文献质量，采用Cochane系统评价手册5.1.0的偏倚风险评估工具进行偏倚风险评估，包括是否为随机分配系列的生成、是否存在分配隐藏、对患者及试验人员是否使用盲法、对结局评估者是否实行盲法、结局数据是否完整、是否存在选择性报告和其他偏倚等条目。若文中研究均满足上述7个条目，则为低度偏倚(A级)；若1条或多条满足则为中度偏倚(B级)；7条均完全不满足则为高度偏倚(C级)。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对得到的数据结果进行Meta分析。二分类变量指标使用比值比(OR)作为合并统计量，描述多个研究的合并结果；连续型变量指标使用均数差(MD)为合并统计量；以上2种统计结果均合并展示其95%置信区间(CI)。同时，采用χ2检验评估各研究间的异质性，P>0.10且I2<50%，表明各研究间异质性较低，使用固定效应模型合并分析；反之，则采用随机效应模型进行合并分析，并分析存在异质性的原因。采用倒漏斗图对选择性、低质量性、真实异质性及假象等发表性偏倚进行评估。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

共检索得到116篇文献，剔除重复发表文献39篇，初筛后获得文献77篇；进一步通过阅读文题和摘要排除不相关文献62篇，复筛后获得文献15篇；最后通过阅读全文剔除不符合要求的文献7篇，最终纳入8篇文献[6-13]进行Meta分析。文献筛选流程与结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征与方法学质量评价

纳入的8篇文献[6-13]均为中文文献，且均为随机对照性试验；共涉及798例患者，其中大剂量组患者335例，小剂量组患者463例；患者均为入院接受治疗的急性脊髓炎患者，符合诊断标准；均无退出或失访病例及随访等信息记录；大剂量组患者使用甲泼尼龙1次1 000 mg，1日1次；小剂量组患者使用甲泼尼龙1次500 mg，1日1次；疗程多为5 d，见表1。8篇文献[6-13]均提及且声明采用随机数字表法，故是否说明随机方法而导致的选择性偏倚为“低风险”；均未提及分配隐藏，故是否说明分配隐藏而导致的选择性偏倚为“未知风险”；均未明确提及盲法的实施，故实施偏倚和测量偏倚为“未知风险”；均不存在数据不完整、样本遗失等现象，故均为“低风险”；均未提及选择性报告和其他偏倚，故均为“未知风险”，见图2。

图1 文献筛选流程与结果

表1 纳入文献的基本特征

注：①ASIA评分(运动功能评分、痛觉评分及触觉评分)；②神经功能恢复时间(排尿恢复时间、自行下地行走时间及肌力改善2级的时间)；③临床总有效率；④药品不良反应

Note：①ASIA score(motor function score, pain score and tactile score); ②nerve function recovery time(urination recovery time, self-walking time and muscle strength recovery time); ③total effective rate; ④adverse drug reactions

图2 纳入研究的偏倚风险评估

2.3 Meta分析结果

2.3.1 ASIA评分：7篇文献[6-9，11-13]报告了治疗前后患者的ASIA评分，包括运动功能评分、痛觉评分和触觉评分等，各研究间异质性均较低(I2=13%，Chi2=6.88，P=0.33；I2=0%，Chi2=0.61，P=1.00；I2=0%，Chi2=2.18，P=0.90)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，大剂量组患者的运动功能评分(WMD=-4.97，95%CI=-5.84～-4.10，P<0.000 01)、痛觉评分(WMD=-5.24，95%CI=-6.03～-4.46，P<0.000 01)和触觉评分(WMD=-6.92，95%CI=-7.85～-5.99，P<0.000 01)均明显高于小剂量组，差异均有统计学意义，见表2。说明与小剂量甲泼尼龙相比，大剂量甲泼尼龙在改善急性脊髓炎患者ASIA评分方面具有更好的临床效果。

2.3.2 神经功能恢复时间：7篇文献[6-9，11-13]报告了患者的神经功能恢复时间，包括排尿恢复时间、自行下地行走时间和肌力改善2级的时间，各研究间异质性较高(I2=88%，Chi2=41.23，P<0.000 01；I2=78%，Chi2=26.88，P=0.000 2；I2=92%，Chi2=59.80，P<0.001)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，大剂量组患者的排尿恢复时间(WMD=-6.92，95%CI=3.24～7.52，P<0.000 01)、自行下地行走时间(WMD=5.46，95%CI=3.73～7.18，P<0.000 01)和肌力改善2级的时间(WMD=-0.02，95%CI=1.46～3.90，P<0.000 01)明显短于小剂量组，差异均有统计学意义，见表2。说明与小剂量甲泼尼龙相比，大剂量甲泼尼龙在改善急性脊髓炎患者的神经功能等方面具有显著优势。

2.3.3 临床疗效：4篇文献[9-10，12-13]报告了治疗无效率和总有效率，报告无效率的各研究间异质性较高(I2=80%，P=0.002)，采用随机效应模型进行Meta分析；报告总有效率的各研究间异质性较低(I2=26，P=0.25)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，大剂量组患者的无效率明显低于小剂量组，差异有统计学意义(OR=0.10，95%CI=0.03～0.40，P=0.001)；大剂量组患者的总有效率为小剂量组的3.27倍，差异有统计学意义(OR=2.68，95%CI=1.95～2.78，P<0.000 1)，见表2。

表2 两组患者结局指标比较的Meta分析结果

2.3.4 安全性：仅1篇文献[9]明确表明治疗期间，两组患者均未出现严重不良反应及并发症，仅有程度不等的胃肠道不适、血糖及血压升高，经相应处理后均缓解；同时，未发现因药品不良反应而中途退出研究者。其余文献均未关注药品不良反应。虽然本研究中甲泼尼龙的药品不良反应发生率较低，但其在治疗急性脊髓炎过程中的安全性仍有待进一步验证。

2.3.5 发表偏倚：针对排尿恢复时间、总有效率绘制倒漏斗图，结果显示，以OR为中心，各样本点较为分散，倒漏斗图不对称，提示可能存在一定的发表偏倚，见图3。但是，Egger检验结果表明，各研究间无明显的发表偏倚(P排尿恢复时间=0.38；P总有效率=0.14)，产生上述现象的原因可能与本研究纳入文献数量较少引起的检验效力不足等因素有关。

A.排尿恢复时间；B.总有效率A.urination recovery time; B.total effective rate

3 讨论

急性脊髓炎是临床较多见的一种脊髓炎，具有发病急、预后差和致残率高等特点，其临床病理变化主要包括髓鞘脱失、肿胀及邻近淋巴细胞明显增生、病变等[14]。文献报道，急性脊髓炎的发病原因尚不清楚，推测并非因直接感染所致，而可能与病毒感染后所诱发的自身免疫反应等密切相关[15]。多年来，皮质类固醇激素、免疫球蛋白及B族维生素等一直是急性脊髓炎的常用治疗药物，其中以地塞米松等皮质类固醇激素最为多用[16]。常规剂量的地塞米松治疗急性脊髓炎，虽然能取得一定疗效，但所需疗程长、神经功能缺损恢复慢，加之不良反应多，目前已较少应用[17]。甲泼尼龙取而代之，成为临床上治疗急性脊髓炎的主要药物。甲泼尼龙主要临床作用在于抑制机体炎症反应，其分解过程较为缓慢，且作用效果较为持久，一般用于关节腔等部位静脉注射，或充分溶解于葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中通过静脉滴注方式给药。因甲泼尼龙的半衰期较短，在治疗过程中，需加大药物的使用剂量，即大剂量冲击疗法[18-19]。

为探讨大剂量甲泼尼龙治疗急性脊髓炎的有效性与安全性，本研究采用Meta分析方法进行了系统评价。结果显示，与小剂量甲泼尼龙(1次500 mg，1日1次)比较，大剂量甲泼尼龙(1次1 000 mg，1日1次)能有效提高急性脊髓炎患者的运动功能、触觉及痛觉等ASIA评分，缩短患者排尿恢复时间、自行下地行走时间及肌力改善2级的时间，改善患者的神经功能，提高临床治愈率，且不良反应较少。本研究结果进一步明确了大剂量甲泼尼龙的临床疗效及安全性，可为临床急性脊髓炎的治疗提供一定的参考。

同时，本研究也存在一些局限性和不足：(1)纳入的8篇文献均为中文文献，国外目前尚无直接探讨大剂量甲泼尼龙对急性脊髓炎治疗效果的研究，满足纳入标准的文献相对较少，样本量较小，可能导致检验效能不足；(2)大部分研究的样本量相对偏小，难以发现甲泼尼龙在治疗过程中引起的严重不良反应；(3)纳入研究的文献质量不高，所有研究均未透露是否采用意向性分析及是否有选择性报告偏倚，可能会产生选择性偏倚和测量偏倚；(4)纳入研究中急性脊髓炎患者使用的药物在含量、浓度、配伍方式、注射剂溶剂和贮藏温度等方面均存在一定差异性。上述因素均有可能影响本研究的结论和分析，因此，有必要开展更多高质量的随机对照试验对本研究进行更新和完善，进一步综合评价大剂量甲泼尼龙的疗效与安全性，为其应用于急性脊髓炎的治疗提供科学依据。

最后，由于甲泼尼龙常与0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液配伍使用，对于配伍稳定性问题的研究，目前国内外仍然比较缺乏。因此，后期在配置和使用中还应加强甲泼尼龙在配伍液中稳定性和相容性的考察与评估，以保障临床合理用药，减少药源性危害的发生风险。