血清胆碱酯酶对胃肠道恶性肿瘤预后的影响

王静宇 步玉晴 李影 何严璐琦 张洪珍

胃肠道肿瘤主要包括胃癌、结肠和直肠癌等，是最常见的恶性肿瘤类型之一，发病率呈逐年上升的趋势，死亡率也位居恶性肿瘤中的前列[1]。外科技术、围手术期处理和化疗的最新进展，包括分子靶向药物的使用，改善了结直肠癌患者的预后。即使是处于同一阶段同一病理类型癌症的患者，预后也可能有很大的差异，可能是由于患者全身状况的差异，包括炎症、免疫能力和营养状况等。其中恶性肿瘤患者的营养状况与术后并发症的发生以及恶性肿瘤预后有密切的关系，包括结直肠癌患者[2,3]。在临床中，血清标记物经常被用来评估营养状况，因为它们可以被快速、容易和无创地测量。反映患者营养状况的常用血清标志物包括白蛋白、总胆固醇、胆碱酯酶和总外周血淋巴细胞计数(TLC)。基于这些指标的营养状态评分系统包括控制营养状态评分(CONUT)和预后营养指数(PNI)。CONUT得分包括血清白蛋白(ALB)和胆固醇浓度以及TLC[4]，PNI包括血清ALB和TLC浓度[5]，可用于各种癌症预后的评估，其中包括胃肠道恶性肿瘤[6,7]，但是缺少一个独立因素用于预测恶性肿瘤的预后。有研究显示血清胆碱酯酶与多种恶性肿瘤，如宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌等的发生、转移及预后密切相关，也可以单独可作为恶性肿瘤诊断的一项有效的标志物[8,9]。但是血清胆碱酯酶与胃肠道恶性肿瘤预后关系的研究笔者所见较少，为探讨其联系，进行以下研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年3月至2014年7月于河北省人民医院接受手术治疗的100例胃肠道肿瘤患者进行回顾性分析，男67例，女33例；年龄30～88岁；T1/2期17例，T3/4期83例；淋巴结转移42例，未见淋巴结转移58例；饮酒史30例，无饮酒史70例；患者治疗前及治疗过程中均抽取外周血行生化全项检查，统计胆碱酯酶、白蛋白水平。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①术后病理证实为胃肠道恶性肿瘤;②治疗前及治疗期间接受生化全项等检查。

1.2.2 排除标准：①合并其他部位恶性肿瘤者;②病例资料不全者;③非肿瘤原因死亡者；④患有乙肝等基础肝病患者。

1.3 随访 采用电话随访的方式调查患者的生存状况，随访时间截止到2019年7月。

1.4 统计学分析 应用SPSS 21.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验，采用Person检验胆碱酯酶水平与白蛋白水平的相关性，采用Kplan-Meier法分析不同因素对患者累积生存率的影响，采用COX回归分析筛选影响患者发生死亡的危险因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清胆碱酯酶水平与临床特征的关系 胆碱酯酶最高值为12 290 U/L，最低值为1 698 U/L，中位值为4 620.5 U/L；根据中位值将患者分为高胆碱酯酶组和低胆碱酯酶组，每组50例。胆碱酯酶>4 620.5 U/L定义为高胆碱酯酶组，胆碱酯酶≤4 620.5 U/L定义为低胆碱酯酶组。白蛋白最高值为49.2 g/L，最低值为18.5 g/L，中位值为36.61 g/L，根据中位值将白蛋白分为2组，每组50例。血清白蛋白在不同胆碱酯酶水平患者中差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 不同胆碱酯酶水平患者临床特征比较 n=50,例(%)

2.2 血清胆碱酯酶水平与白蛋白水平相关性分析 对患者白蛋白水平及血清胆碱酯酶水平进行Person相关性分析，显示患者血清胆碱酯酶水平与白蛋白水平呈正相关(r=0.584,P<0.01)。患者血清胆碱酯酶越高，白蛋白越高。

2.3 影响患者OS的单因素分析 生存分析结果显示，年龄≤60组生存期优于年龄>60组(46.90个月VS 32.98个月，P<0.05)；白蛋白>36.61 g/L组生存期优于白蛋白≤36.61 g/L组(44.78个月VS 27.45个月，P<0.05)；血清胆碱酯酶>4620.5U/L组生存期优于血清胆碱酯酶≤4 620.5 U/L组(46.43个月VS 24.04个月，P<0.05)；1/2期组生存期优于3/4期组(51.50个月VS 32.42个月，P<0.05)；无淋巴结转移组生存期优于有淋巴结转移组(44.61个月VS 25.61个月，P<0.05)；无脉管内癌栓组生存期优于有脉管内癌栓组(46.90个月VS 24.03个月，P<0.05)。年龄>60、低白蛋白(≤36.61 g/L)、低胆碱酯酶(≤4 620.5 U/L)、T分期为3/4、有淋巴结转移、有脉管内癌栓是影响患者OS的危险因素。见图1，表2。

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图1a不同白蛋白水平患者累积OS生存曲线；b不同胆碱酯酶患者累积OS生存曲线；c不同年龄患者累积OS生存曲线；d有无淋巴结转移患者累积OS生存曲线；e有无脉管内癌栓患者累积OS生存曲线

表2 影响患者预后的单因素分析 n=100

2.4 影响患者OS的多因素分析 年龄、血清胆碱酯酶、淋巴结转移、脉管内癌栓均有统计学意义(P<0.05)，年龄>60岁、低胆碱酯酶(≤4 620.5 U/L)、有淋巴结转移、有脉管内癌栓是影响患者OS的独立危险因素。见表3。

表3 影响患者预后的多因素分析

3 讨论

CHE是由肝脏合成的一类糖蛋白，它在人体内分布广泛，以多种同工酶的形式存在并发挥作用。可以分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶两类，二者均可以催化乙酰胆碱水解为乙酸和胆碱。真性胆碱酯酶也被称为乙酰胆碱酯酶，其主要分布于胆碱能神经突触接头处，作用是分解乙酰胆碱，在神经传导中其到了重要的作用，其含量相对较少。假性胆碱酯酶又称为丁酰胆碱酯酶，占血浆胆碱酯酶的主要部分，是一种由肝脏合成并分泌到血液中的α糖蛋白，是一种存在于大多数组织中的非特异性胆碱酯酶，包括神经系统、小肠和脂肪组织。丁酰胆碱酯酶水解各种外源性香草酸乙酯，如麻醉学中使用的药物[10]。由于丁酰胆碱酯酶主要由肝脏合成，可反应肝脏的合成能力和储备能力[11,12]。针对血清胆碱酯酶的检查能够较为敏感和特异的发现早期肝脏损伤[13]。在肥胖、糖尿病、尿毒症、甲状腺机能亢进症和高脂血症患者中可以观察到丁酰胆碱酯酶活性升高。相反，血清丁酰胆碱酯酶水平降低常在急性和慢性肝损伤、肝转移和肝硬化中被发现，作为器官损伤和合成功能受损的生化标志物。另外，在各种临床条件下，如应激、慢性炎症和营养不良，都观察到血清BChE水平降低[14]。本研究中所测定的血清胆碱酯酶为丁酰胆碱酯酶。

研究表明，血清胆碱酯酶水平降低预示着各种癌症的晚期肿瘤分期和预后不良，包括宫颈癌、食管癌、膀胱癌、前列腺癌及上尿路上皮癌等[15-18]。Nakada等[19]研究表明，术前血清胆碱酯酶低的肺癌患者更容易发生气胸等术后并发症。在食管癌的相关研究中，对术后可能与肺炎发生的相关因素进行多变量分析显示，术前血清胆碱酯酶浓度是食管癌术后肺炎的独立危险因素之一(P=0.008)。在大多数患者亚组中，低血清胆碱酯酶浓度的患者术后肺炎的风险增加。此外，在接受新辅助治疗的患者中，低血清胆碱酯酶浓度的患者更具有优势。

血清胆碱酯酶与胃肠道恶性肿瘤的发生、发展存在密切相关，并对胃肠道恶性肿瘤的治疗产生影响。Montenegro等[20]研究对55例健康和结直肠癌患者血清胆碱酯酶活性进行分析，发现与正常人相比，结直肠癌患者乙酰胆碱酯酶活性下降32%，丁酰胆碱酯酶活性下降58%，表明血清胆碱酯酶的下调可能有助于结直肠癌的发生。Morera Ocón等[21]对接受手术治疗的结直肠癌病例进行了对比分析，也发现了同样的问题。蒋敏等[22]对50例晚期肠癌患者初次化疗2个周期后与化疗前的血清胆碱酯酶水平进行分析，其中病灶增大组患者血清胆碱酯酶下降(P<0.01)，发现血清胆碱酯酶水平对于晚期结直肠癌患者的化疗疗效以及转归有预测价值。在血清胆碱酯酶与胃癌的相关性研究方面，Gu等[23]的研究对81例胃癌患者与80例同期非恶性肿瘤患者的血清胆碱酯酶水平进行对比分析，发现胃癌患者的血清胆碱酯酶活性明显减低，表明血清胆碱酯酶活性与胃癌的发生同样存在密切关联。但是以上研究均未具体分析治疗前血清胆碱酯酶水平对胃肠道恶性肿瘤预后的预测作用。

在我们的研究中，通过对不同胆碱酯酶水平患者的临床特征进行比较发现，血清胆碱酯酶水平仅与血清白蛋白水平相关，而与肿瘤的分期、病理特点无关。通过对胆碱酯酶水平及白蛋白水平进行Person相关性分析，结果显示胆碱酯酶与白蛋白水平呈正相关，胆碱酯酶越高，白蛋白越高。血清白蛋白也是由肝脏合成，是最丰富的血浆蛋白，是反应患者营养状态的标志。这也间接反映了血清胆碱酯酶是患者营养状态的反应。在血清胆碱酯酶的相关研究中，血清胆碱酯酶水平的降低常常出现于厌食症、危重患者或者虚弱的老年人中[24]。还有报道表示，血清胆碱酯酶与CRP和IL-6等炎性标志物在非癌症患者中呈负相关[25]。所以，血清胆碱酯酶对肿瘤患者预后的影响应从患者的全身状态去解释，包括全身性炎症、营养不良，这两种情况都是恶性疾病的标志，这也可以解释我们的研究中血清胆碱酯酶水平与胃肠道恶性肿瘤的分期及病理特点无相关性。

在胃肠道恶性肿瘤患者生存期的影响因素分析中，年龄>60岁、低胆碱酯酶(≤4 620.5 U/L)、有淋巴结转移、有脉管内癌栓均是影响胃肠道恶性肿瘤患者生存期的独立危险因素。其中，年龄、淋巴结转移、脉管内癌栓是影响恶性肿瘤患者的独立危险因素已在多项研究中证实[26,27]。

本研究通过对高低血清胆碱酯酶2组患者的生存期进行比较，发现低血清胆碱酯酶组患者的生存期明显缩短，低血清胆碱酯酶是胃肠道恶性肿瘤的不良预后因素，其原因可能为：(1)在晚期消化道恶性肿瘤的死亡原因中，恶病质是其中之一[28]。而胆碱酯酶可以反应肝脏的蛋白合成能力，是良好的营养指标[29,30],在我们研究中也证实了这一观点，胆碱酯酶与白蛋白水平呈正相关，胆碱酯酶越高，白蛋白越高。研究显示，胃肠道恶性肿瘤患者的营养状况与其预后有关，营养不良是胃肠道恶性肿瘤的独立危险因素。并且营养不良患者更容易出现远程感染及术后并发症[31,32]。Cavagnari等[33]对46例处于不同营养状态的结直肠患者进行了回顾性分析，发现营养不良或存在营养不良风险阳性指标的结直肠癌患者死亡风险相对增加。(2)血清胆碱酯酶能敏感的反映肝组织损害程度。Akuyam等[34]进行了一项血清胆碱酯酶与化疗相关性的研究，对50例癌症患者化疗前后的肝功能进行了测定，并与50例对照个体进行了对比，研究发现癌症患者化疗前轻微的差异会在化疗后变的更加显著，并且肝功能的这种差异会随化疗周期的进行而增加。肝脏还负责许多抗肿瘤药物的代谢和消除，在肝功能不全时，化疗药物的清除率下降，随之出现的药物积累可能使患者暴露于药物毒性的风险增加[35]。而且肝功能异常不仅可以导致治疗延迟而影响化疗疗效,且恢复后继续治疗可能已经错失了最佳的治疗时机,同时还影响其他肿瘤治疗手段的进行。这些都会导致胃肠道肿瘤患者更差的预后。

Hirono等[36]研究中，通过对血清胆碱酯酶正常组与血清胆碱酯酶降低组的胃肠道恶性肿瘤患者的预后进行对比，发现胆碱酯酶降低组的患者预后更差。而在我们的研究中，并未按照血清胆碱酯酶的正常值进行分组，主要考虑到大部分胃肠道恶性肿瘤的胆碱酯酶处于下降状态，该分组方式更能体现高低血清胆碱酯酶水平对预后的影响。

我们的研究有一些局限性：(1)这是一项回顾性研究，因此在数据收集过程中容易产生偏倚。(2)本研究中纳入的患者数量很少；还需要进一步的大规模、前瞻性、随机化、对照试验来确认结果。(3)有少量研究证实，乙酰胆碱可以促进肿瘤细胞的增殖和迁徙[37]。在Yu等[38]的研究中，乙酰胆碱(ACh)通过M3受体激活EGFR信号传导以诱导ERK1 / 2和AKT的磷酸化，促进胃癌相关蛋白表达进而促进胃癌细胞增殖。而胆碱酯酶可分解乙酰胆碱，当血清胆碱酯酶水平降低时，乙酰胆碱相对过剩，促进肿瘤细胞增值和迁徙。我们的研究仅从机体大环境的角度分析了血清胆碱酯酶对胃肠道恶性肿瘤预后的影响，并未从肿瘤微环境中解释血清胆碱酯酶对胃肠道恶性肿瘤预后的影响。

综上所述，血清胆碱酯酶是营养指标，是胃肠道恶性肿瘤患者预后的影响因素,对于判断预后具有重要意义。早期判断患者预后，提早更改诊疗计划，给与针对性的早期营养治疗，不仅可以改善患者的营养状况,还可以提高临床效果,改善患者生活质量,延长恶性肿瘤患者生存时间,同时还可以节约医疗费用，减轻社会负担。