苏沃雷生的合成

杨媛媛 张志光 李明乐 张勇

摘要：为了改进苏沃雷生的合成路线，简化实验操作，完善中间体理化性质及图谱数据，对其合成方法进行了研究。以2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料，依次经过重氮化反应、碘代反应、Ullmann反应、酰胺化反应、脱保护反应、亲核取代反应得到目标化合物。通过优化合成方法，使用重结晶代替柱层析纯化，直接得到中间体及目标化合物。结果表明：重氮化反应和碘代反应中，以盐酸水溶液为溶剂，n（2-氨基-5-甲基苯甲酸）：n（亚硝酸钠）：n（碘化钾）=1：1.2：1.4时，收率为92.31%;Ullmann反应中，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，n（2-碘5-甲基苯甲酸）：n（2H-1，2，3-三氮唑）：n（碘化亚铜）=1：2：0.05时，收率为63.47%;脱保护反应中，以乙腈为溶剂，n（（R）5-甲基-4-（5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酰基）-1，4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯）：n（对甲苯磺酸）=1：1.2时，收率为93.02%;优化后，总收率为47.99%，产品纯度为99.89%，目标化合物经H-NMR和C-NMR得到结构确证。新的合成路线反应条件温和，实验操作及后处理简单，适合工业化生产。

关键词：有机合成化学;苏沃雷生;失眠症;食欲素受体拮抗剂;Ullmann反应

中图分类号：R971.3文献标识码：A doi：10.7535/hbkd.2020yx02005

失眠是一种常见的持续性睡眠障碍，长期失眠可能导致一系列精神健康问题，甚至引发其他疾病，如心血管疾病、糖尿病等。失眠症的治疗方法主要包括药物疗法、认知行为疗法、刺激控制疗法、睡眠环境改变疗法等，目前主要采用的是药物疗法。根据药物作用靶点的不同，将催眠药物分为y-氨基丁酸受体激动剂、褪黑激素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂。近年来，食欲素受体已经成为治疗失眠症药物新的作用靶点。

苏沃雷生（Suvorexant），商品名为Belsomra，化学名为5-氯-2-[（5R）-5-甲基-4-[5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酰基]-1，4-二氮环庚烷-1-基]-1，3-苯并[d]恶唑（简称化合物1，下同），由美国默沙东公司研发，2014年经FDA批准上市，是首个经批准上市的双食欲素受体拮抗剂，主要用于治疗原发性失眠症。临床试验表明，苏沃雷生具有良好的安全性和耐受性，能够显著改善失眠症状。

苏沃雷生的化学结构如图1所示，其含有一个手性中心，按照手性中心引入方法的不同，目前已报道的合成路线主要分为2类：手性拆分合成法和手性源合成法，详细的合成路线图解已经有文献报道。本文在相关文献的基础上对苏沃雷生的合成工艺进行了改进，以2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料，经重氮化反应和碘代反应得到2-碘-5-甲基苯甲酸（化合物2），化合物2经Ull-mann反应得到5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酸（化合物3），化合物3与（R）5-甲基-1，4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯（化合物4）经酰胺化反应，得到（R）5-甲基-4-（5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酰基）-1，4一二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯（化合物5），化合物5经脱保护反应后，与2，5-二氯苯并[d]恶唑（化合物6）发生亲核取代反应得到目标化合物1。Ullmann反应中，以N，N一二甲基甲酰胺为溶剂，通过优化反应条件及后处理过程，使用重结晶方法代替酸碱纯化，所得收率与文献值接近;脱保护反应中，以乙腈为溶剂，在对甲苯磺酸条件下进行反应，反应完成后不经处理，直接补加三乙胺及化合物6进行亲核取代反应，实现了两步反应采用“一锅法”完成亲核取代反应。与文献[13]所述方法相比，直接使用手性原料，避免了使用手性拆分试剂，所得产品纯度更高。该法操作简单，解决了柱层析纯化方法的局限性，适合工业化生产。反应路线如图2所示。

1实验部分

1.1主要仪器与试剂

Bruck-400型核磁共振仪;X-4精密显微熔点测定仪，上海精密科学仪器有限公司提供;ZF-2三用紫外分析仪，上海市安亭电子仪器厂提供;电热鼓风干燥箱，天津市泰斯特仪器有限公司提供;LCMS-2020液相色谱质谱联用仪，日本岛津公司提供。

2-氨基-5-甲基苯甲酸，2H-1，2，3-三氮唑，购自阿拉丁试剂有限公司;化合物4和化合物6，艾博仕医药科技石家庄有限公司提供;其他试剂均购自天津市永大化学试剂有限公司。

1.2实验方法

1.2.12-碘-5-甲基苯甲酸（化合物2）的合成

向500mL反应瓶中依次加人15.20g（0.10m01）2-氨基-5-甲基苯甲酸、200mL 5mol/L盐酸溶液，维

2结果与讨论

2.12-碘-5-甲基苯甲酸（化合物2）合成中影响因素的讨论

通过重氮化反应和碘代反应制得化合物2，由于CI^-和Br^-的亲核能力较I^-弱，氯化钾和溴化钾很难与重氮盐进行卤代反应，常常需要加入亚铜盐进行催化，因此实验選择碘化钾制备化合物2。为了抑制原料的自身偶合，使原料全部转化，本实验采用1.2eq亚硝酸钠进行重氮化反应，主要考察此条件下碘化钾用量对反应收率的影响，结果如表1所示。

由表1可知，随着碘化钾用量的增加，收率也随之增加，当碘化钾用量为1.4eq时，收率较高，继续增加碘化钾的用量，对收率无明显影响。从反应成本考虑，最终选择采用1.4eq碘化钾进行反应。2.25-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酸（化合物3）合成中影响因素的讨论

此反应为Ullmann反应，使用碘化亚铜作为催化剂构建C-N键。文献[13]中采用四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液作为溶剂，考虑到反应物料溶解性对反应的影响，本反应采用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂进行实验，主要考察反应温度对收率的影响，结果如表2所示。

由表2可知，温度较低时，原料反应不完全，收率较低;当温度达到100℃时，收率较高，继续升高温度对收率无明显影响。因此，反应温度选择100℃为最优条件。

2.3苏沃雷生（化合物1）合成中影响因素的讨论

化合物3和化合物4缩合生成化合物5，化合物5先进行脱保护反应得到相应的胺，再与化合物6发生亲核取代反应得到苏沃雷生。本研究在参照文献[29]中脱Boc方法的基础上，考察了脱保护试剂的种类及其用量对脱保护反应的影响，结果如表3和表4所示。为了降低反应成本、便于下一步亲核取代反应操作，采用乙腈作为溶剂，与1.2eq的对甲苯磺酸进行脱保护反应，实现两步反应“一锅法”完成亲核取代反应制备苏沃雷生。

3结语

以2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料，对苏沃雷生的合成工艺进行了研究。通过重氮化碘代反应制备了2-碘-5-甲基苯甲酸，2-碘-5-甲基苯甲酸经过Ullmann反应、酰胺化反应得到（R）-5-甲基-4-（5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酰基）-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，最后经“一锅法”完成脱保护及亲核取代两步反应得到苏沃雷生，反应总收率为47.99%，产品纯度为99.89%，目标化合物经H-NMR和C-NMR得到结构确证。

本文对关键工艺参数进行了优化，采用直接结晶法获得了中间体及产物，克服了已有文献中柱层析纯化方法的局限性，降低了反应成本，简化了实验操作，为工业化生产奠定了基础。

今后还需在增大投料规模上，对苏沃雷生的合成进行进一步研究，并对可能发生的副反应进行更为深入的探讨。