ICU成人患者呼吸机相关性肺炎危险因素的meta分析

方金林 黄燕周 叶红芳

[摘要] 目的 系統评价重症监护室（ICU）成人患者呼吸机相关性肺炎（VAP）的危险因素。 方法 检索中国知网、万方、维普、Cochrane图书馆、PubMed和Web of Science，收集国内外公开发表的ICU成人患者VAP危险因素的研究，检索时间为2009年1月～2018年12月。由2名评估员遵循纳排标准独立进行文献筛选，如有分歧则请第三方评估，共同讨论筛选出符合纳入标准的文献。应用Revman 5.3软件进行meta分析，并计算各危险因素的合并比值比（OR）。 结果 共纳入12篇文章，均为病例对照研究。年龄≥60岁、机械通气时间≥7 d、昏迷、急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）≥15分、使用抗生素、使用制酸剂、气管切开是ICU成人患者发生VAP的危险因素（OR > 1，P < 0.05）。 结论 高龄、机械通气时间较长、昏迷、APACHEⅡ评分较高、使用抗生素、使用制酸剂、气管切开的ICU成人患者更易发生VAP。胃肠内营养是否为ICU成人患者VAP的危险因素，可能与胃肠内营养给予的方式相关。

[关键词] 重症监护病房;呼吸机相关性肺炎;危险因素;meta分析

[中图分类号] R563.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）04（b）-0102-06

Meta-analysis of risk factors for ventilator-associated pneumonia in adult patients with ICU

FANG Jinlin   HUANG Yanzhou   YE Hongfang

Department of Hematology， Nanjing Drum Tower Hospital， the Affiliated of Nanjing University Medical School， Jiangsu Province， Nanjing   210008， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the risk factors of ventilator-associated pneumonia （VAP） in adult patients in the intensive care unit （ICU）. Methods Chinese Knowledge Network， Wanfang， VIP， PubMed， Cochrane Library and Web of Science were searched to collect publicly published studies on the risk factors of VAP in adult patients with ICU at home and abroad， from January 2009 to December 2018. Literature review was conducted independently by two evaluators following the criteria for inclusion. If there were differences， a third-party evaluation was conducted to discuss and select the literature that met the inclusion criteria. Revman 5.3 software was used for meta-analysis and the combined odds ratio （OR） of each risk factor was calculated. Results A total of 12 articles were included in the study， all of which were case-control studies. Age≥60 years， mechanical ventilation time≥7 days， coma， acute physiological and acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ （APACHEⅡ） ≥ 15 points， use of antibiotics， antacids， and tracheotomy are risk factors for VAP in adult patients with ICU （OR > 1， P < 0.05）. Conclusion Adult patients in ICU who are older， have longer mechanical ventilation， are in a coma， have higher APACHE Ⅱ scores， use antibiotics， use antacids， and have tracheostomy are more likely to cause VAP. Whether parenteral nutrition is a risk factor for VAP in adult patients with ICU may be related to the way parenteral nutrition is administered.

[Key words] Intensive care unit; Ventilator-associated pneumonia; Risk factors; Meta-analysis

随着医疗技术的不断发展，各种侵入性操作和精密治疗仪器被广泛应用于危重患者的救治中，医院感染问题也越来越明显。机械通气是急危重症患者重要的就治方法之一，该方法相关操作的侵入性易导致呼吸机相关性肺炎（VAP）。VAP是机械通气患者最常见的一种并发症，指在气管插管后48～72 h或之后发生的肺炎[1]，延长机械通气时间，会影响患者生存和生活质量，增加患者住院经济负担并提高病死率。临床调查研究显示[2]，重症监护病房（ICU）中VAP发生率为15%～60%，且病死率为49%～70%。VAP是多种因素共同作用的结果，病原菌感染、患者自身疾病、不规范使用抗菌药物等均可导致VAP发生。若防控得当，不仅能有效降低VAP发生率、缩短患者住院时间，还可有效减少患者死亡率[3]。因此，如何有效预防VAP至关重要。本研究旨在搜集和评价相关文献，探讨ICU成人患者VAP的危险因素，为临床的预防和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入标准：①2009年1月～2018年12月国内外公开发表VAP组与非VAP组的病例对照研究或队列研究，VAP诊断标准参照《呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南》中对VAP诊断标准;②≥18周岁;③结局指标为VAP危险因素;④中文或英文。排除标准：①综述、科普类;②未提供OR值及95%CI或无法换算成OR值及95%CI统计数据;③重复发表;④无法获取全文。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方、维普（VIP），并通过“滚雪球”寻找纳入研究的参考文献。检索时间为2009年1月～2018年12月。检索词采用主题词与自由词结合，通过反复预检索最终确立中文检索策略：（ICU OR重症监护病房OR重症监护室）AND（危险因素OR影响因素OR相关因素）AND（VAP OR呼吸机肺炎OR呼吸机相关性肺炎）;英文检索策略：（ICU OR intensive care OR intensive care unit）AND（risk factor OR risk factors OR risk-factor hazards）AND（VAP OR ventilator associated pneumonia OR ventilator-associated pneumonia）。

1.3 文献筛选与资料提取

2名评估员遵循纳除标准独立进行文献筛选和资料提取，如有分歧则请第三方评估，共同讨论解决。资料提取内容包括：作者、年份、各组例数和研究相关的危险因素。

1.4 方法学质量评价

由2名评估人员采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）[4]独立评估文献的质量并进行交叉检查，如遇分歧则请第三方评估，通过共同协商最终达成共识。NOS量表评价包括3个类别：研究人群选择、组间可比性、暴露或结果评价，总分为9分。0～4分为低质量研究，5～6分为中等质量研究，7～9分为高质量研究。

1.5 统计学方法

采用Revman 5.3软件对纳入文献数据进行异质性检验，同质性（I2 < 50%，P > 0.05）选用固定效应模型，反之采用随机效应模型。I2 > 50%时，运用敏感性分析异质性来源。合并各项研究的数据并计算组合效应（OR值及95%CI）。通过漏斗图评估每个危险因素的发表偏倚。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到2278篇相关文献，查重及阅读标题后排除1945篇，“滚雪球”得到文献1篇。浏览全文，检查文题及摘要排除不符合纳入标准的287篇文章。精读全文，排除数据不完整的文献，最终纳入文献12篇[5-16]，其中1篇英文[13]，11篇中文[5-12，14-16]。文献筛选流程见图1。

图1   文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

本研究共纳入12篇文献[5-16]，均为病例对照研究，纳入文献基本特征见表1。在文献质量评价中，2篇文章[5-6]7分，为高质量文献;1篇文章[7]5分，9篇文章[8-16]6分，为中等质量文献。

2.3 VAP危险因素meta分析结果

年龄≥60岁、机械通气时间≥7 d、昏迷、急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）≥15分、使用抗生素、使用制酸剂、气管切开同质性较好，采用固定效应模型合并分析;而胃肠内营养存在一定的异质性，采用随机效应模型进行合并分析。见表2。

年龄≥60岁、机械通气时间≥7 d、昏迷、使用抗生素、使用制酸剂、APACHEⅡ≥15分、气管切开为VAP的危险因素（OR > 1，P < 0.05）。各因素所绘森林图。见图2。

2.4 发表偏倚评估及异质性分析

以相关因素年龄≥60岁为例绘制漏斗图，可见漏斗图基本对称，发表偏倚较小。异质性分析：胃肠内营养meta分析异质性较高，采用固定效应模型与随机效应模型交叉分析显示二者计算结果相差不大，进行敏感性分析，明晰异质性较大的原因是肠内营养给予方式不同。综上所述，本meta分析结果稳定性较好。

3 讨论

3.1 纳入研究的方法学质量

本研究共纳入12篇文献[5-16]，两组患者年龄、机械通气时间等危险因素比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。且纳入文献均通过多元logistic回归模型计算各因素OR值，控制混杂因素，纳入研究方法学质量均为中等及以上。

3.2 关于ICU成人患者VAP独立危险因素的分析

3.2.1 年龄≥60岁  老年患者基础疾病较多，病情相对复杂，机體抵抗力相对较低，咳嗽反射、吞咽等能力等减弱容易导致误吸。且肺组织发生退行性病变，排痰能力降低不能将呼吸道异物、肺部和呼吸道分泌物及时清除，可能导致下呼吸道阻塞，极易诱发患者发生VAP[17]。

3.2.2 機械通气时间≥7 d  ICU患者住院时间、机械通气持续时间与VAP的发生密切相关[18]，长时间持续的气管插管破坏了患者呼吸道自然防御系统。纤毛运动和咳嗽反射减弱，同时插管和吸痰过程中损伤呼吸道黏膜后，细菌更易于进入下呼吸道。机械通气时间每延长1 d，VAP发生率增加1%～3%。另外随通气时间延长，患者的感染易发展为多重细菌感染，增加治疗难度。

3.2.3 昏迷、APACHEⅡ≥15分  研究发现，昏迷、APACHEⅡ≥15分患者VAP发生率分别为34.15%、33.33%。APACHEⅡ评分越高，患者自身免疫力越差，VAP的发生率越高[19]。另外患者由于在昏迷状态，无法咳嗽清除痰液，感染概率增加。昏迷患者的病情危重、机体抵抗力差、微生态失衡，VAP发生率也相应增加。

3.2.4 使用抗生素  研究显示，VAP组抗菌药物种类多于非VAP组，使用时间长于非VAP组，提示抗菌类药物的合理应用对VAP发病防控有重要意义。由于ICU患者病情复杂，广谱抗菌药物大剂量、长时间使用，会导致患者菌群失调，也易引发多重耐药菌感染，导致肺部继发感染，进一步增加VAP危险[11]。目前，大量证据显示，抗生素使用6～8 d疗程可能有效，同时将抗生素过度使用的不良后果最小化，包括抗生素耐药性增加、副作用的发生和治疗成本增加。

3.2.5 胃肠内营养  ICU患者常出现不同程度的营养不良和免疫功能障碍，积极给予胃肠内营养支持可显著提高治疗效果。但也有研究显示[20-21]，留置胃管的机械通气患者食管括约肌的收缩功能减弱，容易引发食物反流，胃内细菌进入呼吸道，导致VAP的发生。目前临床一般建议抗酸药使用5～7 d，早期胃肠内营养治疗后患者胃液pH明显增高，提示早期胃肠内营养与抑酸药物可以协同调节胃液pH值，减少应激性溃疡的发生。因此，在控制胃液pH值的同时，如何结合早期胃肠内营养缩短抑酸药应用时间，值得进一步研究。

胃肠内营养支持是危重症患者重要的治疗方法，然而患者常存在胃肠蠕动不足，给予营养胃潴留、胃食管反流引起误吸等情况[22]。小肠内营养因跨越幽门，会减少胃潴留和胃食管反流及误吸机会。对VAP患者进行小肠营养和胃内营养随机对照试验的meta分析显示[23]，与胃内营养比较，肠道营养VAP患病率显著降低。本研究纳入3篇文献[6-7，13]合并效应量，结果显示存在异质性。进行敏感性分析，剔除符春花等[6]后，不存在异质性，差异有统计学意义（P < 0.05）。进一步分析原因，该研究对患者使用留置胃管的方式给予肠内营养，可能增加胃内营养组患者误吸发生率，导致两组患者VAP发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。因此，明确肠内营养给予方式对预防ICU成人患者VAP具有重要的意义。

3.2.6 使用制酸剂  对于危重症患者，为预防应激性胃炎和应激性溃疡的发生，一般给予抑制胃酸分泌的药物，抑酸剂的使用主要是质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂，升高胃内pH值，为胃液中细菌定植提供环境，同时增加呼吸机相关性肺炎发生率。研究显示[24-25]，在发生VAP前约有84%患者能在胃中发现病原菌，使用抗酸剂患者VAP发生率是未使用抗酸剂患者的3.34倍。

3.2.7 气管切开  气管切开是将会使患者的下呼吸道完全暴露在外界，人工气道使上呼吸道失去对空气的过滤功能，影响患者正常的呼吸道防御功能，为病原菌的侵入呼吸道提供机会，增加VAP发生率。另外，患者口咽部分泌物容易聚集在声门下球囊中，压力降低时可泄漏到呼吸道诱发VAP。本研究结果显示，ICU气管切开患者VAP发生率是非气管切开患者的5.89倍。

3.3 研究局限性

纳入文献均为回顾性病例对照研究，缺乏高质量的前瞻性队列研究。本研究还有其他因素并未纳入，会存在不全面性。部分因素纳入文献较少，如胃肠内营养纳入文献仅3篇[6-7，13]，且分析结果中异质性较高，无法对meta分析结果进行深入剖析。因此，有必要开展高质量的前瞻性队列研究和进行更全面系统的分析，为临床实践提供依据。

4 小结

综上所述，年龄≥60岁、机械通气时间≥7 d、APACHEⅡ≥15分、气管切开、昏迷、使用抗生素和制酸剂为ICU患者发生VAP的独立危险因素（OR > 1，P < 0.05）。胃肠内营养是否为ICU患者发生VAP危险因素，可能与胃肠内营养给予的方式相关。临床医护人员可参考本研究结果，识别ICU成人患者VAP高发人群，并针对相应危险因素给予科学的干预措施，降低ICU成人患者VAP发生率。

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（收稿日期：2019-10-24  本文编辑：王晓晔）