12例抗amphiphysin抗体阳性的副肿瘤神经综合征患者临床分析

陈越 郭媛媛 魏强 周农 汪凯 田仰华

副肿瘤神经综合征(paraneoplastic nervous syndrome，PNS)系一种与特定的血清抗体相关、免疫介导的疾病，是肿瘤对神经系统间接远程的影响，并非肿瘤生长、浸润、转移或肿瘤治疗引起，约70%的病例中神经系统症状早于癌症诊断[1]。抗amphiphysin抗体被认为是具有诊断意义的经典特异自身抗体之一，对靶神经元蛋白产生较为直接的致病作用，大量研究证实了其与僵人综合征具有相关性，且与其他神经系统谱系疾病亦存在相关性[2]。近年来，针对抗amphiphysin抗体相关的无恶性肿瘤或肿瘤相关性较低的PNS的神经学特征研究结果仍较模糊。本文总结分析了12例抗amphiphysin抗体阳性的PNS患者的临床特点和治疗转归，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象收集2015年04月至2018年11月就诊作者医院的抗amphiphysin抗体阳性的PNS患者12例，其中男7例，女5例，年龄39～81岁。均符合Graus等[3]PNS诊断标准，且抗amphiphysin抗体阳性(采用欧蒙印迹法，神经元抗原谱抗体IgG检测试剂盒为德国欧蒙实验诊断制品公司产品)。

1.2 方法回顾性分析12例患者的临床特征、实验室检查、影像学检查、治疗及随访资料。

2 结果

2.1 临床表现(1)运动障碍型：6例以肌无力或共济失调首次发病，其中2例伴有恶心、呕吐、纳差，3例有感冒发热病史，1例伴有头痛；(2)脊髓疾病型：2例以肢体麻木首次发病，均伴有传导束型感觉障碍，1例伴有上呼吸道感染史，1例伴贫血史；(3)癫痫发作型：2例以癫痫为首发症状，其中抽搐后伴双颞部头痛1例，典型癫痫发作1例；(4)精神行为异常型：2例以认知障碍为首发症状，其中记忆力下降1例，意识模糊，尿便障碍1例。结果见表1。

2.2 实验室检查抗amphiphysin抗体阳性检测值位于临界1例，可疑阳性1例，弱阳性4例，阳性1例患者，强阳性2例，其中强阳性患者中有1例伴抗PNMA2/Ta阳性，余11例其他副瘤抗体(抗-Hu、-Yo、-Ri、-Ma2)均为阴性。12例患者中10例患者肿瘤13项检查结果异常，2例正常，其中神经元特异性烯醇化酶6例异常增高，非小细胞肺癌相关抗原5例异常增高，前列腺特异性抗原3例异常增高，甲状腺球蛋白2例异常减低，鳞状细胞癌相关抗原1例异常增加。12例患者中，10例行腰穿脑脊液检查，结果显示，总蛋白升高7例，减低1例，正常2例。病理检查2例，其中胃部贲门癌、星形细胞瘤各1例。结果见表2。

表1 12例抗amphiphysin抗体阳性PNS患者临床特点及预后

注：PNS：副肿瘤神经综合征，表2同；a随访时间为2019年2月，患者家属未提供死亡确切时间

表2 12例抗amphiphysin抗体阳性PNS患者实验室及影像学检查

注：NSE：神经元特异性烯醇化酶；SF：铁蛋白；SCC：鳞状细胞癌相关抗原；FPSA：游离前列腺特异性抗原；TPSA：总前列腺特异性抗原；CYFRA：非小细胞肺癌相关抗原；CA72-4：糖类抗原72-4

2.3 影像学检查11例行头颅MRI检查，其中6例未见明显异常信号，5例存在异常信号，其中提示脑梗死2例，脑内异常信号待查2例，多发颅内缺血灶1例。影像学筛查提示肺癌伴转移1例，前列腺癌1例，可疑占位5例(分别是脾脏及双肾囊肿、前列腺右侧外周带结节状异常信号、肝右叶血管瘤可能、左侧附件区环形强化灶、左肾囊肿待查)。结果见表2。

2.4 治疗及预后5例予以糖皮质激素治疗，其中4例予以甲泼尼龙500 mg冲击治疗，1例予以10 mg地塞米松静脉滴注治疗，随访显示症状好转4例，另1例失访；2例患者予以丙种球蛋白治疗，患者症状均好转；2例患者接受外科治疗，其中例1行胃癌根治术，例9行右额肿瘤切除术，其中1例失随访，1例好转；未接受正规免疫治疗患者3例均死亡。结果见表1。

3 讨论

PNS的定义于2013年进行了修订，明确指出诊断标准不仅仅基于癌症存在与否，还需要结合经典神经综合征的临床表现，以及特异性较好的神经抗体[4]。目前PNS的分类是基于靶向抗原的位置，通过抗体靶向抗原的神经元定位，将自身抗体分为细胞质神经元抗原抗体、细胞表面神经元抗原抗体和细胞内突触抗原抗体3组。抗amphiphysin抗体为细胞内突触抗原抗体，系神经系统中一种罕见的自身抗体，对部分抗amphiphysin抗体阳性患者的长期随访并未发现肿瘤存在，因而非肿瘤性的抗amphiphysin抗体相关的PNS应予以关注[5]。

该组12例抗amphiphysin抗体阳性的PNS患者，依据首发症状及临床表现将其大致分为4种类型：(1)运动障碍型：表现为肢体无力，步态不稳。该组12例中6例以此类形式发病。既往研究表明随着不同新的神经抗体的出现，更多的特发性或者神经退行性运动障碍被重新归类为免疫介导的运动障碍[6]。作者推测，运动障碍是许多副肿瘤性自身免疫性疾病的一种表现形式，其中僵人综合征表现的肌肉僵硬及间歇性痉挛也应包含其中，这可能为抗amphiphysin抗体相关神经系统综合征按照发病形式分类提供一些思路。(2)癫痫发作型：本组中2例以四肢抽搐、癫痫为主要表现形式发病，其中例9经传统抗癫痫药物控制欠佳，予以免疫治疗后效果尚可，住院期间癫痫未再次发作，出院1个月后患者至外院行右额肿瘤切除术，术后癫痫也未发作。提示自身免疫性癫痫通常对传统的抗癫痫治疗效果较差，但可能对免疫治疗反应尚可[7]。(3)脊髓疾病型：以肢体无力伴传导束性感觉障碍为首发症状。Dalmau等[8]指出抗amphiphysin抗体相关的PNS患者可表现有脑脊髓炎，且MRI检查结果往往正常，肿瘤并发的风险大于90%。本组例7患者脊髓磁共振提示C2～T1异常信号，予以糖皮质激素治疗后好转出院，发病1年后再次入院复查PET-CT未见肿瘤；例8患者脑脊髓磁共振正常，但未随访肿瘤指标。由于副肿瘤性自身免疫性脊髓病较为罕见，以及其治疗的异质性使任何效益的评估均变得困难。长期免疫治疗可预防复发，化疗、糖皮质激素或免疫调节治疗的联合仅可暂时稳定病情[9]。(4)精神行为异常型：以精神行为异常发病，应注意经典的边缘性脑炎综合征可能是副肿瘤性或特发性，大多数患者在免疫治疗和肿瘤切除后恢复[10]。本组2例以精神行为异常发病者病情较重，均未接受免疫治疗而死亡。

本文表2结果显示，患者抗体阳性滴度高低与肿瘤存在与否并不相关，例1患者抗体滴度位于临界值但病理检查提示贲门癌，例8患者抗体滴度强阳性，但肿瘤筛查未见明显异常；此外，抗体阳性滴度高低与发病类型、发病表现、病情严重程度关系不大。同时，应注意抗体阳性患者可能误诊为PNS的情形，如本组例9患者住院期间诊断PNS，出院1个月后行手术治疗，病理检查提示星形细胞瘤，提示该病例的诊断需要修正。针对诊断PNS后需要积极随访，时间至少5年[4]。

治疗方面，考虑抗amphiphysin抗体为细胞内突触抗原抗体，针对抗原为细胞内，免疫反应类型可能为细胞免疫和体液免疫相结合，应用一线免疫治疗(糖皮质激素和静脉丙种球蛋白)可适合该类抗体阳性患者，尚需其他辅助治疗予以对症处理[4]。本文中5例患者应用激素治疗，2例应用丙种球蛋白，均有所好转。早期免疫治疗可延缓、停止甚至逆转某些患者伴发的癫痫发作[11]。本组例10以癫痫发病，予以早期积极治疗，随访发现患者抽搐尚能控制，偶有部分发作，无再次大发作发生；本组患者死亡3例，其共同点均为未应用一线治疗，提示尽管及时的一线治疗不能逆转患者病情发展，但可能延长患者生存期。

及时治疗癌症的目的是尽快停止免疫反应和神经元死亡以稳定患者病情。若肿瘤存在，可建议积极进行手术、化疗或放疗等。该组中有两例伴肿瘤患者选择手术治疗，其中例9术后症状好转；若患者肿瘤尚未查明(呈阴性)则必须在发病后2年内随访相关肿瘤指标；若抗体阴性患者具有经典的神经综合征等表现，Graus等指出应积极予以免疫治疗，该类患者两年之内罹患肿瘤可能性大[10]。

虽然抗amphiphysin抗体系一种最初在僵人综合征、甚至合并小细胞肺癌或乳腺癌等患者中发现的罕见抗体，但其可能也可与其他表现类型的PNS相关。目前随着对PNS认识和理解的不断深入，早期诊断可指导临床医生寻找癌症或排除肿瘤，并通过免疫治疗或肿瘤切除进行早期治疗，避免误诊以及延误治疗。

综上所述，抗amphiphysin抗体阳性相关的PNS患者临床疾病特点多样，在部分患者中体现了肿瘤的伴发性。免疫治疗对部分患者存在积极影响，若及时诊断并积极治疗，有利于身体恢复，但预后一般，注意随访。