抗γ-氨基丁酸B受体脑炎一例
2020-05-20姚本海刘海军周庆詹剑余昌胤徐忠祥
姚本海 刘海军 周庆 詹剑 余昌胤 徐忠祥
1 病例报告患者男，40岁。因“头晕头痛伴发作性意识障碍及抽搐2周，再发1 d”于2017-06-28入院。2周前无明显诱因出现头晕、头痛，第2天出现意识障碍，呼之不应，牙关紧闭，舌咬伤，四肢强直-阵挛，大小便失禁，持续2 min，次数不详。就诊当地医院ICU考虑“病毒性脑炎、继发性癫痫”。患者抽搐频繁发作、血氧饱和度不能维持，行气管插管呼吸机辅助治疗，治疗3 d抽搐得到控制，患者意识转清。转入普通病房5 d后病情稳定出院。1 d前出现胡言乱语，烦躁不安，抽搐发作10余次，性质同前，伴发热(体温不详)。再次就诊当地医院ICU，抽搐控制不佳，遂转入作者医院ICU。患者吸烟20年，约20支/d。入院查体：意识模糊。气管插管呼吸机辅助呼吸，双肺呼吸音粗，闻及少许湿啰音。双瞳孔正圆等大，直径3.0 mm，对光反射灵敏。余查体项目不配合。2017-06-29行腰椎穿刺脑脊液检查：脑压310 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)，脑脊液白细胞10×106/L。肝、肾功能及电解质检查正常，血病毒四项阴性，血男性肿瘤标志物阴性，血类风湿因子、抗核抗体谱均阴性。脑电图检查未见异常。胸部CT检查结果显示，双肺肺炎，气管管状影，双侧胸腔积液。头颅CT检查未见异常。考虑：(1)病毒性脑炎；(2)继发性癫痫；(3)肺炎，呼吸衰竭。予以抗病毒、抗感染治疗，先后予以丙戊酸钠、咪达唑仑、丙泊酚控制癫痫发作，但效果不佳，抽搐频繁发作，呈癫痫持续状态。经会诊后行脑脊液、血自身免疫性脑炎抗体检测。2017-07-01再次行腰椎穿刺脑脊液检查：脑脊液压力310 mmH2O，脑脊液白细胞48×106/L，脑脊液蛋白426 mg/L(正常范围：200～400 mg/L)。脑脊液抗γ-氨基丁酸B受体(GABABR)抗体IgG滴度1∶32(+++)，血清抗GABABR抗体IgG滴度1∶320(+++)。血及脑脊液抗NMDA抗体IgG、抗AMPA1型/2型抗体IgG、抗LGI1抗体IgG、抗CASPR2抗体IgG均阴性。诊断：抗GABABR脑炎。予以甲强龙、静注人免疫球蛋白免疫治疗，2周后抽搐次数逐渐减少，逐渐停用镇静药物，将丙戊酸钠改为口服，患者病情稳定，予以拔除气管导管。拔出气管1 d后自主咳痰能力差，抽搐再次发作，血氧饱和度不能维持，呼吸急促、心率快，再次给予气管插管呼吸机辅助呼吸。3周后自主睁眼，意识清楚，可完成简单指令动作，肢体可活动。病情稳定，脱离呼吸机。2017-07-25行头颅MRI检查示右侧海马、杏仁核片状长T1、长T2信号，左侧海马可疑片状长T1、长T2信号，结论符合病毒性脑炎(图1)。结合病情综合分析确诊为抗GABABR脑炎，为进一步治疗转入神经内科病房。随后出现烦躁不安，睡眠差。行动态视频脑电图监测显示：全脑各区导联记录到大量 4～7 Hz 250～50 μV的θ及少量2～3 Hz 25～50 μV的δ波活动。考虑：器质性精神障碍。予以控制精神症状、改善睡眠，5 d后精神症状得到控制，癫痫未再发作，睡眠改善，意识清楚，活动自如，但反应迟钝，记忆力、计算力、判断力下降。6周后患者出院，出院后继续口服泼尼松。1个月后电话随访，家属诉抽搐发作2次，嘱规律服药。2017-11-16返院复诊，患者生活可自理，记忆力、计算力稍差。行腰椎穿刺术复查脑脊液：脑压200 mmH2O，脑脊液白细胞4×106/L，脑脊液蛋白422 mg/L。脑脊液抗GABABR抗体IgG滴度1∶3.2(++)，血清抗GABABR抗体IgG滴度1∶320(+++)。复查头颅MRI检查提示轻度脑萎缩。复查胸部CT结果显示，左肺上叶尖后段肿块样病变并尖后段支气管狭窄或闭塞，纵隔及左肺门淋巴结增多、轻度增大，考虑肿瘤(支气管肺癌)。患者家属拒绝行肺穿刺活检出院。2017-12-30患者出现胸痛不适，偶痰中带血，遂再次就诊。腹部彩超检查示：肝、胆、胰、脾、双肾未见异常，腹腔未探及肿大淋巴结。复查胸部CT平扫+增强提示左侧中央型肺癌并阻塞性肺炎，包绕左肺动脉，纵隔及左肺门淋巴结增大(图2)，与2017-11-16检查结果比较，左肺门肿块增大。骨ECT检查显示：肿瘤多发骨转移。经皮肺穿刺肺组织活检病理检测：考虑(肺)小细胞恶性肿瘤(图3)；免疫组化：(左侧肺)小细胞癌，CD56(++)，TTF1(++)，Syn(+)，CgA(+)，CD117弱(+)，CK(+)，CK5/6(-)，NapsinA(-)。考虑肺癌包绕左肺动脉并骨转移，未行手术治疗，同时家属拒绝放化疗。随访患者2018-04-15死亡。
2 讨论抗GABABR脑炎是一种抗神经细胞表面抗体的自身免疫性脑炎，约占自身免疫性脑炎的5%[1]，近年来受到关注。GABABR主要位于突触前和突触后的海马、丘脑和小脑的突触区域[2-3]。约80%抗GABABR脑炎有癫痫发作，是入院时最主要的表现，对于中老年难治性新发癫痫患者，应该考虑该病的可能[4]。本例患者即以癫痫起病，并表现为难治性癫痫，抗癫痫药物治疗效果差。
约50%的抗GABABR脑炎患者存在潜在肿瘤，特别是小细胞肺癌(SCLC)或肺神经内分泌肿瘤[5]，其中SCLC最为常见。据Kim等[6]报道多数患者是在发现癌症之前诊断抗GABABR脑炎。因此，正确诊断抗GABABR脑炎有助于早期发现癌症。本例报道的患者以难治性癫痫入院，经抗体检测确诊为抗GABABR脑炎，随访进一步检查发现SCLC，与文献报道相符合。脑脊液和血液发现GABABR抗体是诊断该病的特异性指标[7]，而脑脊液常规、生化检查无特异性，易误诊病毒性脑炎。大约66%的抗GABABR脑炎患者大脑MRI FLAIR序列中显示内侧颞叶的高信号[8]。本例患者头颅MRI所示病变部位与文献报道相符。
图1 患者头颅MRI FLAIR像检查(2017-07-25)显示右侧海马、杏仁核片状长T1、长T2信号(A，箭头所示)、左侧海马可疑片状长T1、长T2信号(B，箭头所示) 图2 患者胸CT平扫检查(2017-12-31)显示肺窗左肺门见大小约36 mm×51 mm块状影(白箭头所示)、左侧上叶支气管变窄(黑箭头所示，A)，增强扫描显示斑块轻度强化，肿块包绕左肺动脉(B，箭头所示)
图3 患者左肺活检病理检查显示：细胞呈实性片状，形态呈燕麦细胞形或梭形，细胞体积相对较小，染色质细腻粉尘状，核仁不明显，部分细胞有挤压现象(HE染色)
目前抗GABABR脑炎的治疗首选免疫治疗，可选用糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换。该例患者经抗体检测确诊后予以糖皮质激素联合免疫球蛋白治疗，癫痫得到控制，病情逐渐好转。
本患者病程初期未发现肿瘤，经3个月后随诊发现肺癌，提示抗GABABR脑炎患者如初期未发现肿瘤，应在3～6个月后重新筛查肿瘤，并建议每6个月进行1次，连续4年，长期随访筛查肿瘤对患者有益[9]。
