不同降压方案治疗高血压人群的视网膜光学相干断层扫描血管成像特征

彭庆晟 吴樱 黄漫清 钟娉婷 李聪，4 吴乔伟，5 刘宝怡，5余洪华 杨小红

原发性高血压是近年来全球患病率最高的慢性代谢性疾病之一［1］。高血压性视网膜病变是常见的高血压靶器官损伤（hypertension mediated organ damage，HMOD），指南建议II/III 级高血压患者均接受眼底检查以早期预防HMOD［2］。既往研究在评估高血压联合治疗时，只能通过不良事件发生情况（major adverse cardiovascular events，MACE）及血肌酐等指标间接地观察［3］。近年来，眼部光学相干断层扫描血管成像技术（optical coherence tomographic angiography，OCTA）使眼科医生辅助心脑血管疾病诊治成为可能，OCTA 通过追踪血液流动信号，较全面的反映了视网膜各血管层次、各区域的血流灌注情况［4］。多篇研究表明，高血压患者的视网膜血流密度较正常人更低［5-6］，并在OCTA 上观察到视网膜毛细血管萎缩［7］及脉络膜低灌注区［8］。因此，OCTA 是高血压人群外周血管变化的良好的直接观测方法，但目前仍无使用OCTA 来评价高血压治疗效果并进行HMOD 管理的先例。本研究首次利用OCTA 技术展示并对比了高血压患者接受不同降压方案治疗后的外周微血管状态，就各方案的治疗效果做出量化评估。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究为横断面研究。选取2019年1月至2019年9月在广东省心血管疾病研究所就诊的76例原发性高血压患者的150 只健康眼，据降压药物使用情况，分为标准剂量血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）治疗组、标准剂量钙离子通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）治疗组及小剂量ARB 联合CCB 治疗组。其中ARB 组20例40 眼，CCB 组34例67 眼，联合治疗组22例43 眼，1例CCB 组患者左眼及1 位联合治疗组患者的右眼因行白内障手术未纳入统计。3组患者的年龄、性别及高血压病程，历史最高血压及过去6个月内自测血压范围等差异均无统计学意义，见表1。研究收集患者资料前均签署纸质知情同意书，在广东省人民医院医学伦理委员会监督下开展（伦理编号：2019355H）。

表1 3 组高血压患者基线水平的临床特征Tab.1 Baseline clinical characteristics of hypertensive patients among the 3 groups ±s，M（P25，P75）

表1 3 组高血压患者基线水平的临床特征Tab.1 Baseline clinical characteristics of hypertensive patients among the 3 groups ±s，M（P25，P75）

注：HBPM=自测血压范围；BCVA=最佳矫正视力；logMAR=对数视力

P 值眼数（只）性别［女（%）］年龄（岁）病程（年）最高血压（mmHg）HBPM（mmHg）收缩压舒张压BCVA（logMAR）ARB 组（n=20）40 65 61（54 ～65）4（1 ～9）160（145 ～175）CCB 组（n=34）67 52 58（44 ～64）5（1 ～8）165（145 ～180）＜140＜90 0.02±0.05 ARB+CCB 组（n=22）43 50 56（44 ～62）5（1 ～7）165（150 ～175）0.341 0.106 0.353 0.284＜140＜90 0.01±0.07＜140＜90-0.01±0.09--0.781

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准同时满足下列各项者：（1）符合2017年《中国医师协会关于我国高血压诊断标准及降压目标科学声明》原发性高血压诊断；（2）年龄≤75 岁；（3）规范药物治疗6 个月以上；（4）日常规律进行家庭血压监测（home blood pressure monitoring，HBPM）；（5）晶状体混浊程度不影响视功能（LOCS 等 级＜C3N4P1）［9］；（6）等 效 球 镜≤|±3.00 DS|；（7）最佳矫正视力（Best Corrected Visual Acuity，BCVA）≥0.8；（8）眼内压在10 ～21 mmHg 范围内。

1.2.2 排除标准符合任一项即排除：（1）患角结膜病变、青光眼、葡萄膜炎、视网膜遗传性疾病、视网膜脱离等眼部疾病；（2）患糖尿病（糖尿病前期）、冠心病、偏头痛、脑血管病、颈椎病、自身免疫病、血液系统疾病等其他系统疾病；（3）有高血压其他系统并发症或靶器官损伤；（4）近期激素类药物、抗肿瘤药物、精神类及镇痛类等特殊药物史；（5）6 个月内更换降压药物。通过眼底照相排除诊断2 级以上高血压视网膜病变的患者。

1.3 治疗方案所有患者均接受降压治疗，入组前6 个月无更换药物或增减剂量，期间不服用其他血管活性药物。ARB 组均接受说明书标准剂量ARB 类药物，包括厄贝沙坦片（150 mg/次，1 次/d，Sanofi Winthrop Industries，国药准字J20171089）、坎地沙坦片（8 mg/次，1 次/d，重庆圣华曦药业股份有限公司，国药准字H20030771）及替米沙坦片（80 mg/次，1 次/d，Boehringer Ingelheim International GmbH，国药字号J20180016）；CCB组均接受说明书标准剂量治疗，包括苯磺酸氨氯地平片（10 mg/次，1 次/d，辉瑞制药有限公司，国药准字H20093660）、包括苯磺酸氨氯地平片（10 mg/次，1 次/d，华润塞科制药有限公司，国药准字H20010700）、苯磺酸左旋氨氯地平片（5 mg/次，1 次/d，施慧达药业集团有限公司，国药准字H19991083）及硝苯地平控释片（60 mg/次，1 次/d，Bayer Pharma AG，国药准字H20130334）；ARB 和CCB 联合治疗组患者均接受说明书小剂量两类药物或联合制剂，包括倍博特（5 mg 氨氯地平，80 mg 缬沙坦/次，1 次/d，Novartis Pharma Schweiz AG.Switzerland，国药准字J2015 0135）、苯磺酸氨氯地平片（5 mg/次，1 次/d，辉瑞制药有限公司，国药准字H20093660）、硝苯地平控释片（30 mg/次，1 次/d，Bayer Pharma AG，国药准字H20130334）及厄贝沙坦片（75 mg/次，1 次/d，Sanofi Winthrop Industries，国药准字J20171089）。

1.4 眼部检查每位患者依次接受电脑验光仪（HRK-7000A Auto Ref；HUVITZ，Inc，Anyang-si，South Korea）、气动眼压计（TX-20 Full Auto；Canon，Inc，Tokyo，Japan）、5 m 标准对数视力表（换算为logarithm of the minimum angle of resolution，log-MAR 视力以量化统计）、裂隙灯及眼底照相检查（TRC.NW8 camera：Nikon D7500；Topcon）。

1.5 OCTA图像及处理每位患者行6 mm×6 mm黄斑HD 模式及4.5 mm×4.5 mm 视乳头区HD 模式OCTA 检查（RTVue-XR Avanti；Optovue，Fremont，CA，USA），使用Angiovue（Version 2.0，Optovue，Fremont，CA，USA）软件量化取得神经纤维层厚度（retinal nerve fiber layer thickness，RNFL）、黄斑区浅层血管密度（superficial vascular plexus，SVP）、黄斑区深层血管密度（deep vascular plexus，DVP）和视乳头周围血管密度（radial peripapillary capillary，RPC）等参数，并以颞、鼻、上及下方以及黄斑中心凹（fovea）、旁中心凹区（parafovea）及中心凹周区（perifovea）同心圆进行分区。

1.6 统计学方法使用SPSS 23.0 进行分析，分类变量以构成百分数表示；有序等级变量以中位数及四分位表示；连续变量以均值±标准差标识。单药组与联合组之间以及单药组间的比较采用广义估计方程（Generalized Estimation Equations，GEE），在模型中校正年龄、性别及眼别，以P＜0.05 为差异有统计学意义。对入组患者的右眼、左眼间的OCTA 参数预先进行相关性分析，双眼各参数仅为低度相关，因此双眼间仍存在差异，仅使用单眼或随机选择不能反映双眼真实情况，且会降低统计效力。参考CHUA 等［7］的统计办法，研究使用GEE将左右眼设为组内等相关变量，在统计中纳入双眼OCTA 数据。

2 结果

2.1 3 组间基线数据比较共76例患者的150 只眼纳入统计。3 组患者的性别构成、年龄、病程、历史最高血压、HBPM 及BCVA 见表2。各组间符合F分布的连续变量使用单因素方差分析，分类变量及有序变量使用χ2检验，各组间基线差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 单药组与联合治疗组间的视网膜血管差异研究分别采用单变量和多变量模型以比较单药组的SVP、DVP、RPC 及RNFL 厚度，见表2。对比联合治疗组，ARB 及CCB 组的黄斑区SVP 层的视网膜血流密度均显著下降，校正年龄、性别后仍显著（ARB，β= -2.317，95%CI：-3.979 ～-0.655，P=0.006；CCB，β=-1.624，95%CI：-2.787 ～-0.462，P=0.006）。在SVP层分区统计中，SVP层Parafovea血流密度下降最明显（ARB，β= -2.792，95%CI：- 4.351 ～- 1.234，P＜0.001；CCB，β= - 1.768，95%CI：-2.917 ～-0.619，P= 0.003）；SVP 层Perifovea 血流密度亦下降（ARB，β= -2.356，95%CI：-4.094 ～-0.618，P=0.008；CCB，β=-1.630，95%CI：-2.840 ～-0.419，P=0.008）。

联合治疗组与ARB 及CCB 组合并后比较，SVP 层旁中心凹区域血流密度仍有明显增高（β =2.127，95%CI：-3.979 ～-0.655，P＜0.001）。单药治疗组的DVP 层视网膜血流密度在Model 1 中显著下降，在校正年龄、性别后无显著性。单药治疗组与联合治疗组间在视乳头周围区域RPC 血管密度及RNFL 层厚度均未表现显著性。

2.3 单药治疗组间的OCTA 参数比较ARB 和CCB 组间在SVP、DVP 及SVP 层旁中心凹区域差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两单药治疗组间的RNFL 及RPC 血管密度差异亦无统计学意义（均P＞0.05）。

表2 单药治疗组的SVP 和DVP 对比联合治疗组Tab.2 SVP＆DVP of monotherapy in comparison with combined therapy

表3 单药治疗组间的OCTA 参数Tab.3 OCTA parameters between monotherapy groups

3 讨论

原发性高血压的发病机制复杂，有研究［10］认为，其发生与脂代谢紊乱后动脉硬化导致的外周血管阻力升高密切相关。高血压人群的神经血管单元损伤亦被认为是高血压发生的始动环节［11］。视网膜血管作为人体唯一可直接观测的外周血管，并且血-视网膜屏障与血-脑屏障其组成相似，因而通过视网膜血管观察不同治疗方案下高血压患者外周血流动力学改变对高血压慢病管理具有重要意义［12］。

2009年THOM 等［13］在Angelo-Scandinavia 研究中发现，长期口服CCB 的高血压患者较口服β 受体阻滞剂者，其视网膜动脉直径更大，动脉长度直径比更小，研究证实不同降压药物对于视网膜血管存在明显影响，但目前仍缺乏研究进一步探索各类降压方案对视网膜血流动力学的影响。肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）激活是外周血管阻力的升高过程中的重要环节，近期研究亦表明RAS 亦参与了脑血管病变过程［14］。目前针对RAS 的治疗药物主要有肾素-血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）以及血管紧张素受体阻滞剂（ARB）［15］。钙离子通道受体阻滞剂则通过与细胞膜L 型钙通道特异性结合，降低钙内流，且提高血浆NO 含量，能较有选择性地扩张前阻力血管并改善血管内皮功能［16］。在2018年欧洲高血压指南及2019年我国指南中，ACEI/ARB 与CCB 同为一线降压药物，其标准剂量单药治疗与小剂量联合治疗为同级治疗方案［2，17］。结果显示经过小剂量ARB 及CCB 联合治疗的患者，其视网膜微血管灌注明显好于标准剂量ARB 及CCB 单药治疗的患者。一般认为，ARB 与CCB 类药物联合治疗即缓冲了CCB 类的交感神经和RAS 系统激活的副作用，又能有效减轻CCB 类治疗中可能发生的外周水肿；CCB 类药物造成的负钠平衡又能有效增强ARB类的治疗效果［18］。但ARB 与CCB 联合治疗对外周血管的作用差异并无讨论。本研究首次利用眼科学新近出现的OCTA 技术，横向对比ARB及CCB 这两类明确具有降低外周血管阻力作用的降压药物在不同降压方案下对视网膜血流灌注的量化影响。

视网膜血管的解剖级别囊括了小动脉、小静脉、前阻力血管、后阻力血管及毛细血管网，视网膜微血管血流密度下降能充分反映高血压患者的外周血管阻力［19］。小剂量联合治疗降低外周阻力的作用应较标准剂量单药治疗更强，因此更适用于高外周阻力型的原发性高血压患者。有基础研究指出，血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）可通过上调顺势感受器点位离子通道香草素受体亚族（transient receptor potential vanilloid 4，TRPV4）基因的表达，升高细胞内Ca2+浓度［20］，而细胞内Ca2+浓度与AngⅡ介导的神经小胶质细胞及吞噬细胞激活亦有密切联系［21］，故ARB 联合CCB 对外周循环的影响可能有更深入的神经血管机制解释。另外，这种血流密度改变集中于视网膜微血管最富集的血管旁中心凹区域，既毛细血管网萎缩最明显区域。既往研究表明，高血压性视网膜病变患者的毛细血管网明显萎缩，并且与高血压人群中脑梗死发病率呈现高相关性［22］，因而ARB 与CCB 小剂量联合治疗可能更好的预防脑血管事件发生。

在现有的大量OCTA 研究中，糖尿病已被证明对多种OCTA 参数均有影响［23］，但高血压作为在代谢性疾病中同样常见且影响因素繁杂的常见慢性病，其对眼部各类疾病的OCTA 参数的影响仍欠清晰。已有的高血压OCTA 研究表明，血压升高持续时间超过5年的患者，可观察到黄斑中心凹区域血管密度的下降及视网膜内层结构的变薄［24］；患4 级高血压性视网膜病变病史的患者，视网膜血流密度及RNFL 厚度均严重降低［5］；此外，血压控制欠佳的高血压患者较血压控制良好者其视网膜血管密度亦出现显著下降［7］。因而高血压病程、血压控制情况及严重的高血压视网膜病变均会显著影响OCTA。本研究结果证明，不同的降压治疗方案也对人群的OCTA 参数有明显影响。未来其他的OCTA 研究需要进一步排除不同降压治疗方案造成的黄斑区OCTA 参数改变，避免影响研究结果的准确性。

本研究亦存在一些局限性。由于样本纳入标准较严格，存在样本量较小的问题。使用双眼OCTA数据不仅更全面的反映了高血压患者的全部血管情况，且在一定程度上改善了样本量。本研究结果仍需来自其他器官的直接证据及更大样本的RCT 研究进一步加以证实。另一方面，有高血压研究显示，动态血压变化速率不同的高血压患者，其血管内皮功能亦有差别［25］，本研究通过HBPM判断日常血压波动情况，但其准确性和量化程度低于ABPM，未来研究可使用ABPM 进一步减小血压波动对视网膜血管参数的影响。

综上所述，小剂量ARB 与CCB 联合治疗原发性高血压较标准剂量单药治疗能更好的改善视网膜血流灌注，降低外周血管阻力；小剂量联合治疗可能更适用于高外周阻力及有脑血管并发症的高血压患者。