中西医结合治疗新型冠状病毒肺炎中潜在药物相互作用途径

2020-05-08谢又佳梁虹艺林伟斌季波

实用医学杂志 2020年7期

谢又佳梁虹艺林伟斌季波

自2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）开始在中国爆发，因其无特效治疗药物使临床治疗陷入困境，各种中西药物被逐一排查是否对新冠有效，经过多次修改，形成了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》，这一版本治疗方案中增加了大量中药方剂及中成药［1］。随着中西医结合治疗在新冠肺炎诊疗中的推广，越来越多的患者受益，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》延用了上一版的中药方剂及中成药［2］。新冠感染的多为合并心脑血管疾病和糖尿病的老年患者，这些患者通常免疫功能较弱，可能继发其他感染［3］，目前新冠肺炎治疗方案仍在不断摸索更新中，中药与西药联合用于临床，因此中西药之间可能存在潜在的药物相互作用可能影响临床治疗效果。

细胞色素P450 酶（CYP450s）是人体内药物代谢的主要酶系，其活性的变化可能是药物相互作用的主要原因。当中药和西药联合治疗时，药物相互作用可能与CYP450s 密切相关，因此国内外文献对中药与CYP450s 相关报道较多。其中大部分研究某一味中药对CYP450s 活性的影响，仅有少部分研究传统方剂对CYP450s 活性的影响。中药成分复杂，多目标效应，用于临床的是整体治疗效果，但是用于新冠的治疗的方剂均是专门针对这一新型病毒研发的，每个方剂对CYP450s 活性的影响尚无相关研究。

中药无论以哪种形式应用于临床，在体内总是以化合物的形式发挥药理作用，因此方剂中每味中药及其主要有效成分对CYP450s 活性的影响可能与药物相互作用密切相关。因此，本文总结了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中用于治疗新冠肺炎的中药与中药注射液对CYP450s 活性的影响，探索中西医结合治疗新冠肺炎患者潜在的药物相互作用，为新冠肺炎治疗方案进一步优化提供依据。

1 治疗新冠肺炎的中药方剂及中成药

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》推荐新冠肺炎确诊患者使用的中药方剂及中成药见表1［2］。清肺排毒汤适用于各类型新冠肺炎患者；寒湿郁肺证方、湿热蕴肺证方适用于轻型新冠肺炎患者；湿毒郁肺证方、湿寒阻肺证方适用于普通型新冠肺炎患者；疫毒闭肺证方、气营两燔证方适用于重型新冠肺炎患者，此类患者还可根据患者病情加用一种或者两种中药注射液，如热毒宁注射液、痰热清注射液、血必净注射液、喜炎平注射液、醒脑静注射液；内闭外脱证方适用于危重型新冠肺炎患者，此类患者还可根据患者病情加用一种或者两种中药注射液，如热毒宁注射液、痰热清注射液、生脉注射液、参附注射液、参麦注射液、血必净注射液、醒脑静注射液；所有患者在恢复期推荐使用肺脾气虚证方，气阴两虚证方。

表1 治疗新冠肺炎的中药方剂及中成药［2］Tab.1 Traditional Chinese medicine and traditional Chinese patent medicine for treating COVID-19［2］

2 CYP450s 与药物代谢

CYP450s 是人体内参与药物代谢的主要酶，约占药物代谢总量的75%。人CYP450s代谢成千上万的内源性和外源性化学物质。一部分CYP450s 只代谢一种（或极少数）底物，如CYP19 芳香化酶；而另一部分CYP450s可能代谢多种底物，如CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和CYP3A4 等。

通过CYP450s 代谢的药物中，大多数药物直接或通过促进体内排泄而失活；许多药物被其生物活性化，形成其活性化合物。许多药物可以通过诱导CYP450s的生物合成（酶诱导）或直接抑制CYP450s的活性（酶抑制）来增加或减少各种CYP450s 的活性。CYP450s 活性的变化可能影响各种药物的代谢和清除，这是药物相互作用的主要原因。当中药和西药联合治疗时，药物相互作用的潜力是不可避免的，并且可能主要归因于CYP450s［4-5］。

3 中药方剂与CYP450s

3.1 丹参SHERIFFDEEN 等［6］研究表明在人体中随着丹参浓度的增加，CYP1A2 活性降低。HU 等［7］研究表明丹参醇提物对人肝微粒体表现出混合抑制作用，而水提物则没有抑制作用。目前的研究结果表明，丹参醇提物及其组分丹参酮对CYP2C19活性有抑制作用。QIU 等［8］研究表明在人体中给予治疗剂量的丹参片可诱导肠内CYP3A4 的产生。ZHOU 等［9］研究表明，在人体中给予治疗剂量的丹参胶囊能显著地诱导CYP3A4 的活性和表达，其抑制血小板聚集的作用减弱。这提示临床上丹参与CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4 代谢的治疗药物之间存在潜在的药物相互作用，联合使用时应谨慎。

3.2 甘草KIM 等［10］研究表明甘草提取物甘草醇在人肝微粒体中表现出抑制作用，对CYP1A1 有选择性抑制作用，CYP2C9 的竞争抑制作用。LI 等［11］研究表明甘草提取物在人肝微粒体中抑制CYP2B6和CYP2C 酶家族（CYP2C8、CYP2C9 和CYP2C19）。HE等［12］研究表明甘草中具有多种药理活性的主要生物活性成分甘草醇A 对人肝微粒体中CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和CYP3A4 有明显的抑制作用，对CYP2E1 和CYP2D6 的抑制作用较弱。对CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19的抑制类型为混合型抑制，对CYP3A4 为竞争性抑制。这提示临床上甘草与CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和CYP3A4 代谢的治疗药物之间存在潜在的药物相互作用。

3.3 黄连WEI 等［13］研究表明黄连对大鼠肝微粒体CYP1A2，CYP2D6 呈显著抑制作用。YU 等［14］研究表明黄连能诱导大鼠CYP3A4 的功能。这提示临床上黄连与CYP1A2，CYP2D6 和CYP3A4 代谢的治疗药物之间存在潜在的药物相互作用。

3.4 黄芩WEI等［13］研究表明黄芩（5 g/kg，qd·7 d）对大鼠肝微粒体CYP1A2（P＜0.01），CYP2C9（P＜0.01），CYP2E1（P＜0.05）具有显著抑制作用。YI等［15］研究表明黄芩（12 g，qd·12 d）对人CYP2C9 抑制，CYP2E1诱导。与基线值相比，氯沙坦（CYP2C9）的代谢率降低到基线值的71%（P＜0.024）。此外，在多次注射后，氯唑沙宗（CYP2E1）的代谢率增加了1.42倍（P＜0.039）。两篇文献报道内容不一致，两项研究均表明黄芩对CYP2C9 抑制，但是对CYP2E1 作用相反，这提示我们在不同给药剂量黄芩对CYP2E1 可能产生相反的作用效果。YI 等［15］研究对象是健康志愿者，给予的药物剂量为临床常用量，因此其结果更有临床意义。

3.5 柴胡CHENG 等［16］研究表明醋炙柴胡大鼠对CYP2C9 和CYP2C19 无诱导作用，而柴胡水提物对CYP2C9 和CYP2C19 有诱导作用。结果表明，柴胡在醋中烘烤后对CYP2C9 和CYP2C19 的诱导作用消失。柴胡和醋炙柴胡对CYP2E1、CYP2D6 和CYP3A4 有较强的诱导作用，但对CYP1A2 无明显影响。柴胡和醋炙柴胡对CYP2C9 和CYP2C19 的作用不同，可能是柴胡和醋炙柴胡提取物治疗效果不同的原因，也可能引起不同的药物相互作用。

3.6 五味子SU 等［17］研究表明单剂量或多剂量（3.5 g/kg，qd·7 d）的五味子和醋制五味子提取物均可显著大鼠抑制CYP1A2 活性，诱导CYP3A4 活性。醋制五味子的抑制作用比五味子的强。五味子和醋制五味子提取物单次给药后CYP2E1活性被诱导，但在多次给药后CYP2E1活性被抑制。mRNA表达结果与药代动力学结果一致。WANG 等［18］研究表明五味子水提物和醇提物对大鼠肝微粒体CYP1A2、CYP2C6、CYP2C11、CYP2D2、CYP2E1 和CYP3A1/2 的体外活性有明显的抑制作用。五味子水提物（1.5 g/kg，qd·7 d）和醇提物（1.5 g/kg，qd·7 d）多次给药可提高CYP2E1 和CYP3A1/2 的活性、mRNA 和蛋白表达，同时抑制CYP2D2 在体内的活性和mRNA 表达。上述两项试验五味子对CYP2E1结果不一致可能与单次给药剂量不同有关。

3.7 人参MALATI 等［19］研究表明人参在人体中有可能减少主要经CYP3A 代谢的药物的全身暴露。人参使CYP3A4 底物咪达唑仑代谢减少34%，一些治疗范围狭窄的经CYP3A4/5 代谢的药物可能需要密切监护，如环孢素、他克莫司、伊立替康、西地那非和西罗莫司等。相反，人参与通过P-gp和/或有机阴离子转运多肽运输，但未经CYP3A 代谢的药物（即地高辛、泰利诺尔和非索非那定）不太可能有相互作用。

3.8 厚朴厚朴酚是厚朴中的主要成分，被认为是一种植物化学标志物和生物活性物质。JEONG等［20］研究表明和厚朴酚在人肝微粒体中能显著抑制CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9 和CYP2C19 的活性。这些结果表明和厚朴酚可能与由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19代谢的药物产生药动学相互作用。LI等［21］研究表明和厚朴酚在大鼠中对CYP1A2的抑制作用大于CYP2C11。和厚朴酚对大鼠茶碱和甲苯磺丁胺药代动力学的影响是由抑制CYP1A2和CYP2C11 活性引起的。LEE 等［22］研究表明这些结果表明和厚朴酚在人肝细胞中是一种弱的CYP2B6 诱导剂，不太可能增加CYP2B6 底物的代谢，也不可能引起药物在人体内的药代动力学相互作用。这提示临床上厚朴与CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C11 和CYP2C19 代谢的治疗药物之间存在潜在的药物相互作用，联合使用时应谨慎。

3.9 南北沙参朱冠秀等［23］研究表明南沙参组对大鼠CYP1A2酶具有诱导作用，对CYP2C9酶具有显著诱导作用，对CYP3A4、CYP2C19 无明显影响。朱冠秀等［24］研究表明北沙参组对大鼠CYP2C9 酶具有诱导作用。

综上所述，用于治疗新型冠状病毒肺炎的中药方剂中，丹参、甘草、黄连、黄芩、柴胡、五味子、人参、厚朴和南北沙参对CYP450s 有诱导或者抑制作用，因此这些中药方剂与经CYP450s 代谢的药物存在潜在的相互作用。临床上治疗新型冠状病毒肺炎患者，特别是有合并其他慢性病或者其他感染的重症患者，需要注意中西药潜在的药物相互作用，及时进行血药浓度监测，并结合临床疗效及时调整药物治疗方案。

4 中药注射液与CYP450s

孙亮［25］研究表明痰热清注射液能抑制肝脏CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和CYP3A4 的代谢活性。叶林虎等［26］研究表明醒脑静注射液对CYP2C19 有较强抑制作用。李晗等［27］研究表明参附注射液对CYP2B、CYP2C11 有较强诱导作用，对CYP1A2 和CYP3A 有抑制作用。高森［28］研究表明参附注射液对CYP1A2、CYP3A4 和CYP2C9有抑制作用。王德才等［29］研究表明生脉注射液对CYP450 酶有诱导作用，但未对各种亚型进行研究。高森［28］研究表明参麦注射液在体外对CYP1A2 和CYP3A4 无明显抑制作用，对CYP2C9 有抑制作用。XIA 等［30］研究表明参麦注射液能抑制肝脏CYP3A1/2 和CYP2C6 的代谢活性，对CYP1A2和CYP2E1的代谢无明显影响。叶林虎等［31］研究表明喜炎平注射液能抑制肝脏CYP3A4 和CYP2E1 的代谢活性。血必净注射液无相关研究文献报道。

热毒宁注射液对大鼠肝脏CYP450 酶，王春雪［32］分4 组评价7 种不同亚型（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 及CYP2E1）的mRNA 表达的影响，剂量为2 mL/kg。与空白对照组相比，单独给予热毒宁注射液对CYP1A2、CYP2C9 和CYP2C19 有诱导作用，对CYP2A6 有抑制作用。单独给予头孢呋辛对这7 种肝药酶亚型较空白对照组无差异。热毒宁注射液与头孢呋辛联用时，对CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 及CYP2E1有诱导作用，比单独给予热毒宁注射液组更强；对CYP2A6 亚型有抑制作用，但比单独给予热毒宁注射液组减弱。张云燕等［33］分不同剂量的2 组进行评价。低剂量组相当于临床常用剂量，2 mL/kg，相当于生药剂量为0.52 mg/kg/d，其中对CYP1A2 和CYP2E1 亚型有诱导作用。高剂量组相当于临床3倍常用剂量6 mL/kg，其中对CYP1A2、CYP3A1、CYP2B1、CYP2C11、CYP2D1、CYP2E1 亚型有诱导作用。GENG等［34］，分不同剂量的组进行评价，剂量分别为1、2、4 mL/kg，低、中剂量对CYP1A2有诱导，高剂量对CYP1A2 有抑制；而对CYP2C11，CYP2D1和CYP3A1/2 均抑制。在临床使用过程中，热毒宁注射液对CYP450 酶的影响可能会随着剂量及联用药物而改变，导致药物相互作用随之变化。

综上所述，大部分中药注射液对CYP450s 活性的影响都存在浓度相关性，因此在使用中药注射液剂救治新冠肺炎患者需要调整给药剂量时，我们应对患者进行密切的药学监护，及时调整联用药物剂量，保证疗效的同时，减少不良反应的发生。

5 讨论

中医药在我国有着悠久的历史，至今仍在世界范围内使用。在新冠肺炎治疗中，中医药也发挥了重要的作用，中西药潜在的药物相互作用可能导致药物不良反应或患者药物治疗效果的丧失。中药与中药注射液对CYP450s 活性的影响研究较多，现总结中药与中药注射液影响代谢的CYP450s 底物［35-42］，见表2。

用于新冠肺炎抗病毒治疗的西药中洛匹那韦/利托那韦和磷酸氯喹在体内中的代谢与CYP450酶系有关。洛匹那韦/利托那韦为CYP3A4的底物，磷酸氯喹同时为CYP2C8、CYP2D6、CYP3A4的底物。甘草、人参、参附注射液、喜炎平注射液为CYP3A4 抑制剂，丹参、黄连、柴胡、五味子、痰热清注射液为CYP3A4 诱导剂；甘草、厚朴为CYP2C8抑制剂；黄连为CYP2D6 抑制剂，柴胡为CYP2D6 诱导剂。患者在使用清肺排毒汤、湿热蕴肺证方、湿毒郁肺证方、疫毒闭肺证方、气营两燔证方、内闭外脱证方、肺脾气虚证方、气阴两虚证方、参附注射液、喜炎平注射液、痰热清注射液，同时联用洛匹那韦/利托那韦存在潜在药物相互作用。患者在使用所有中药方剂、参附注射液、喜炎平注射液、痰热清注射液，同时联用磷酸氯喹存在潜在药物相互作用。因此有潜在相互作用的中西医结合治疗新冠肺炎患者时应密切观察患者病情进展及可能存在的不良反应，并及时调整药物治疗方案。

新冠肺炎患者合并心脑血管栓塞疾病时，通常需要长期服用抗栓药物，其中氯吡格雷和华法林在体内中的代谢与CYP450 酶系有关。氯吡格雷同时为CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4 的底物。华法林是R-华法林与S-华法林两种消旋体的混合物，S-华法林同时为CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 的底物，R-华法林为CYP1A2、CYP2C8、CYP2C19、CYP3A4 的底物。S-华法林比R-华法林的抗凝效率高5 倍，因此影响S-华法林代谢的药物对华法林疗效影响更大［43］。甘草、厚朴为CYP2C8 抑制剂；甘草、黄芩、厚朴、参附注射液、参麦注射液为CYP2C9 抑制剂，柴胡、南沙参、北沙参、热毒宁注射液、痰热清注射液为CYP2C9 诱导剂；丹参、甘草、厚朴为CYP2C19 抑制剂。患者在使用所有中药方剂、参附注射液、参麦注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、喜炎平注射液同时联用华法林或者氯吡格雷存在潜在药物相互作用。因此使用中西医结合治疗这部分新冠肺炎患者时，应密切监测患者凝血功能及血小板功能，密切观察患者是否有出血或者栓塞的情况，并及时调整药物治疗方案。

新冠肺炎患者合并高血压时，通常需要长期服用抗高血压药物。厄贝沙坦、氯沙坦、坎地沙坦为CYP2C9的底物，普萘洛尔同为CYP1A2、CYP2D6的底物，除内闭外脱证方外，患者使用其他方剂时应注意监测血压和心律。硝苯地平、尼莫地平、非洛地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、乐卡地平为CYP3A4 的底物，除寒湿郁肺证方和湿寒阻肺证方外，患者使用其他方剂时应注意监测血压。卡维地洛、美托洛尔为CYP2D6 的底物，患者使用清肺排毒汤、湿热蕴肺证方和气营两燔证方时，需要监测血压和心律。

经CYP450s 代谢的抗菌药、降糖药及质子泵抑制剂等药物在与治疗新冠肺炎的中药及中成药联用时均需要密切监测疗效及不良反应。目前用于新冠肺炎的治疗的中西药均在探索阶段，治疗方案可能随着临床经验的积累而不断更新。中医用药多数以中药提取物或中药饮片的形式入药，虽然单味药或单一的活性成分对CYP450酶系的影响可能与中药方剂用药时大不相同，但明确单味药或单一的活性成分与代谢酶的关系，能使我们更好的掌握治疗新冠肺炎中西药之间潜在的药物相互作用，为新冠肺炎治疗方案进一步优化提供依据。