多西他赛联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌有效性和安全性的Meta分析

耿 帅， 郭宏举

(北京市战略支援部队特色医学中心药学部， 北京 100101)

非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)做为肺癌中的一种，其发病率约占肺癌总数的85%，约75%的患者发现时已处于中晚期[1]。目前，临床上晚期NSCLC主要治疗手段是放化综合治疗。多西他赛作为一种化疗药物，具有促进肿瘤细胞凋亡的作用，同时其对微管具有稳定和对抗解聚作用，使肿瘤细胞同步于G2/M 期，增加肿瘤细胞对放射线的敏感性。顺铂具有增加放射敏感性等作用。二者联合协同应用于晚期NSCLC，在临床上以广泛使用。本文运用Meta分析的方法来评价二者联合协同治疗晚期NSCLC的有效性和安全性，为临床合理用药提供有效科学证据。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准:纳入标准：①研究对象均为经病理组织学确诊为晚期NSCLC患者，患者年龄、性别、病例来源不限；②研究类型：多西他赛联合顺铂治疗晚期NSCLC的RCTs；③干预措施：试验组为多西他赛联合顺铂治疗晚期NSCLC，对照组为其他药物联合顺铂或多西他赛或顺铂单独应用治疗晚期NSCLC；④结局指标：总有效率、临床获益率、不良反应(白细胞含量降低、中性粒细胞数目减少、血小板含量降低，血红蛋白减少以及脱发、恶心呕吐)。据WHO晚期癌症疗效评定标准：完全缓解(CR)为肿瘤完全消失，并维持1个月以上。部分缓解(PR)为瘤体体积缩小50%，并持续1个月以上。稳定(SD)为瘤体体积缩小<50%。病变进展(PD)为瘤体体积比治疗前增加>25%。以21d为一个疗程，总有效率=(CR+PR)/总例数×100%；临床获益率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。排除标准：①未提及研究类型；②重复检出的研究；③无法获取全文；④存在发表语言性偏倚；⑤试验数据有误或不明确的研究。

1.2检索策略：本研究主要检索Cochrane图书馆、EMbase、PubMed、CNKI、CBM等数据库。检索时间自各数据库建立始至2019年9月。中文检索词：多西他赛、顺铂、晚期NSCLC、随机、对照等。英文检索词：Docetaxel, cisplatin, advanced non-small cell lung cancer、Random、control trial。

1.3资料提取：按照系统评价方法由2名研究者用相同的方式整理数据与核对，如产生异议，交二者之外专业人员进行整理。整理数据包括：①一般信息：文献题目、第一作者、编号等；②项目资料：样本量、年龄等；③结果测量：均数±标准差。将所得数据输入RevMan5.2进行分析。采用Cochrane Handbook[2]的偏倚评价方法对方法学质量评价。内容包括：①随机方法正确性；②分配方案隐藏实时性；③盲法应用性；④选择性报道是否存在。如完全符合这4个方面，则评定为A级；如部分满足这4个方面，则评定为B级；如几乎完全不满足这4个方面，则评定为C级。

1.4统计学处理：采用ReviewMan 5.2软件进行meta分析。各试验间的异质性采用Cochrane χ2检验分析(检验水准P=0.1)，异质性大小用I2评价。当P>0.1且I2<50%时，表明RCTs无统计学异质性，运用固定效应模型；反之运用随机效应模型。加权均数差(WMD)表示度量衡单位相同的连续性变量则，不同则运用标准化均数差(SMD)，95%置信区间(95%CI)表示效应量，P≤0.05表示有统计学差异。

2 结 果

2.1检索结果：关键词首次检索RCTs 304篇，根据纳入和排除标准对文献进行筛选，初筛获得64篇，并通过进一步阅读后得到RCTs 14篇[3～16]，共纳入研究对象1199例患者，其中治疗组611例，对照组588例。文献筛选流程见图1。

2.2纳入文献质量评价：纳入的14篇文献[3～16]有代表性、可比性。纳入研究的文献基本情况及质量评价见表1，数据特征见表2。

表1 被纳入14篇研究的质量评价

注：表中YES:有相关报道；NO：无相关报道；RFD：文章提及，但无具体描述；UC:不清楚

表2 被纳入14篇文献数据特征

注：表中“-”表示数据不详，治疗组：多西他赛+顺铂，对照组：其他药物联合顺铂；

图1 文献筛选步骤

2.3Meta分析结果

2.3.1有效性Meta分析结果

2.3.1.1总有效率：14项RCTs报告了两组在治疗晚期NSCLC的总有效率分析结果，各研究统计学异质性(I2=0，P=0.72)无差异，运用固定效应模型。研究表明，与对照组相比，多西他赛联合顺铂在治疗晚期NSCLC方面，其总有效率是对照组的1.56倍，结果具有显著意义(P<0.00001)(图2)。

图2 两组总有效率的meta分析森林图

2.3.1.2临床获益率：14项RCTs报告了两组在治疗晚期NSCLC的临床获益率分析结果，各研究间统计学异质性(I2=0%，P=0.67)无差异，运用固定效应模型。研究表明，与其他药物相比，多西他赛联合顺铂在治疗晚期NSCLC方面是对照组的1.13倍，其具有更强的疾病缓解与稳定的能力，结果具有显著意义(P<0.00001)(图3)。

图3 两组临床获益率的meta分析森林图

2.3.2安全性Meta分析结果

2.3.2.1白细胞降低：9项RCTs报告了两组在治疗晚期NSCLC所导致白细胞降低的分析结果，各研究间统计学异质性(I2=32%，P=0.16)无差异，运用固定效应模型。研究表明，与其他药物相比，多西他赛联合顺铂在治疗晚期NSCLC引起白细胞降低的几率是对照组的0.69倍，差异具有统计学意义(P<0.0001)(图4)。

图4 两组发生白细胞降低的meta分析森林图

2.3.2.2血小板降低：5项RCTs报告了两组在治疗晚期NSCLC产生不良反应中血小板降低的分析结果，各研究间统计学异质性(I2=0%，P=0.96)无差异，运用固定效应模型。研究表明，与其他药物相比，多西他赛联合顺铂在治疗晚期NSCLC引起血小板降几率是对照组的0.44倍，差异具有统计学意义(P<0.0001)(图5)。

图5 两组发生血小板降低的meta分析森林图

2.3.2.3恶心呕吐：6项RCTs报告了两组在治疗晚期NSCLC期间导致恶心呕吐的分析结果，各研究间统计学异质性(I2=0%，P=0.50)无差异，运用固定效应模型，研究显示，多西他赛联合顺铂在治疗晚期NSCLC产生恶心呕吐的几率是对照组的0.54倍，差异有统计学意义(P<0.0001)(图6)

图6 两组发生恶心呕吐的meta分析森林图

2.3.2.4脱发：3项RCTs报告了两组在治疗晚期NSCLC产生不良反应中脱发的分析结果，各研究间统计学异质性(I2=0%，P=0.81)无差异，运用固定效应模型。研究显示，多西他赛联合顺铂在治疗晚期NSCLC期间发生脱发的几率是对照组的0.49倍，结果具有统计学意义(P=0.0003)(图7)。

2.3.3发表偏倚评价：本研究通过漏斗图描述发表偏倚的情况，漏斗图中的独立点代表某研究因素的样本大小与其可靠性的对应关系，因此，在没有偏倚的情况下，散点图应呈现倒置的漏斗状。研究表明，各RCTs的效应点呈对称的倒漏斗形分布，提示纳入研究的文献发表偏倚较小(图8、9)。

图7 两组发生脱发的meta分析森林图

图8 两组总有效率的漏斗图分析

图9 两组临床获益率的漏斗图分析

3 讨 论

目前，分子靶向药物和免疫抑制剂的研究与发现，为治疗晚期NSCLC患者提供了突破性的效果。但临床上癌症患者基因突变率大且检测效率低，同时使用免疫抑制剂所带来的的经济灾难，使得传统的化疗药物在临床上依然作为首选。

多西他赛作为第三代化疗药物，是在20世纪90年代初用于临床。其作用较一般紫杉醇类药物效果强达2倍，主要作用于细胞周期M期，促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚，使小管的数量减少，破坏微管的网状结构，细胞不能分化，进而发挥抗肿瘤作用。国外研究报道，顺铂在治疗晚期NSCLC的有效率为30%～67%，中位生存时间8.4～13.9个月，其单药有效率在16%～20%[17]。多西他赛联合顺铂无交叉耐药性，具有协同作用。其联合顺铂治疗晚期NSCLC已经成为标准的治疗方案，二者通过抑制肿瘤增殖、降低肿瘤细胞DNA的合成发挥抗肿瘤效应。二者联合主要的不良反应主要包括脱发、骨髓抑制和消化道反应等，其中骨髓抑制主要以血小板降低为主，其Ⅲ度～Ⅳ度白细胞和血小板下降率分别为33.3%和27.8%，其他不良反应有肝功能异常、肾功能异常、关节肌肉疼痛，但均为轻度，经相应处理后能较快恢复，不影响继续治疗。

本文采用荟萃分析方式对多西他赛与顺铂联合用药治疗晚期NSCLC的RCTs分析，最终纳入14篇文献。Meta分析结果显示，有效率方面，与对照组相比，多西他赛与顺铂联合用药组在临床总有效率和临床获益率方面均显著高于对照组(P<0.00001)，分别是对照组的1.56倍和1.13倍。在安全性方面，多西他赛联合顺铂组组所产生的不良反应如白细胞降低、血小板数量降低、脱发以及恶心呕吐等均低于对照组，并呈现显著性差异(P<0.00001)。

综上所述，通过对14项随机对照试验分析显示，在治疗晚期NSCLC，与对照组相比，联合用药组效果较好。但仍需开展更多大样本、多中心项RCT，来进一步证明其临床疗效。