普罗布考对脑梗塞患者血液流变学及凝血相关指标的影响

张晓杰， 郭爱红， 李雁君

(延安大学咸阳医院， 陕西 延安 712000)

脑梗塞即缺血性脑卒中，属临床常见一过性或永久性脑功能障碍性疾病，由脑血管堵塞致脑部局限性血液供应中断或不足，造成脑组织缺血、缺氧，引起脑组织缺血性坏死或软化而致病。流行病学调查显示，近年来国内该病发病率、致死率均呈上升态势，男性多发，其中脑梗塞发生率高达40%左右，血管壁病变、血液动力学改变等为主要病因[1]。既往报道称抗凝、重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓等治疗所致大血管闭塞血运重建率较低，而他汀类药物治疗虽可降低血脂，但部分患者仍会出现粥样硬化斑块形成、破裂，可能再次复发脑梗死[2]。近几年国内外研究显示，普罗布考能有效预防经皮冠状动脉成形术、经皮冠状动脉介入治疗后再狭窄，抑制泡沫细胞生成及粘附分子、炎性因子表达，改善内皮舒张功能，延缓动脉粥样硬化形成，降低动脉粥样硬化性临床事件发生率[3,4]。但目前普罗布考研究及应用主要集中于心血管方面的调脂、预防经皮冠状动脉介入治疗后再狭窄、抗动脉粥样硬化，鲜有关于其治疗脑梗塞临床疗效的报道。基于此，本文纳入86例脑梗塞患者，旨在探讨其对脑梗塞患者血液流变学及凝血功能的影响报道，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:纳入2017年12月至2018年12月于我院收治的86例脑梗塞患者为研究对象，开展前瞻性研究。所有患者均对本研究知情，且签署知情同意书，获我院医学伦理委员会批准。按抽签随机方法分为两组，各43例，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

组别TOAST分型大动脉粥样硬化型 心源性脑栓塞 腔隙性脑梗塞 其他既往病史高血压 糖尿病 冠心病 其他观察组20(46.51)7(16.28)13(30.23)3(6.98)20(46.51)10(23.26)8(18.60)6(13.95)对照组19(44.18)5(11.63)14(32.56)5(11.63)21(48.84)9(20.93)7(16.28)5(11.63)t/χ20.8960.188P0.8260.979

1.2纳入及排除标准:纳入标准:①参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[5]，均经头颅CT、MRI等检查确诊，静态情况下突然起病，发病≤72h，伴神经功能缺失症状(如口舌歪斜、偏瘫、失语等)，或存在脑压改变表现(如昏迷、头痛等)，症状与体征持续发生>24h；②年龄>18岁，发病至入院时间0.5～5.8h；③未发现明显意识障碍；④凝血功能正常，血小板计数>100×109L-1；⑤入组前3个月未接受相关治疗。排除标准:①合并严重心、肾、肺、肝等系统疾病及精神疾患；②过敏体质或对本研究药物(如普罗布考、他汀类药物等)过敏者；③伴其他常见非缺血性脑疾病，如脑出血、血管畸形、肿瘤等；④既往药物滥用史或酗酒史、严重创伤及重大手术病史；⑤先天性凝血系统疾病；⑥伴严重意识障碍、吞咽困难；⑦脑梗塞伴木僵、脑出血或昏迷。

1.3治疗方法:对照组采取常规基础治疗：①口服尼莫地平片(湖南百草制药有限公司，国药准字H43020645，规格30mg/片)，30mg/次，3次/d；②静脉注射胞二磷胆碱注射液(吉林百年汉克制药有限公司，国药准字H22026207，规格2mL:0.1g)1g加生理盐水250mL或5%葡糖糖250mL，1次/d，连续治疗2周后调整为胞二磷胆碱片(四川梓潼宫药业有限公司，国药准字 H20060389，规格0.2g/片)，0.2g/次，3次/d；③口服阿托伐他汀钙(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，规格20mg/片)，20mg/次，1次/d；④口服阿司匹林肠溶片(江苏平光制药有限责任公司，国药准字H32026317，规格25mg/片)，100mg/次，1次/d。若患者伴脑水肿表现(如头痛、呕吐等)，需降颅内压；若血压>160/90mmHg，行降压治疗，口服厄贝沙坦(江苏万高药业股份有限公司，国药准字H20080730，规格150mg:12.5mg×10片/盒)150mg，1次/d；若血糖≥10.0mmoL/L，需及时皮下应用胰岛素控制血糖；另外，需维持机体内水、电解质、酸碱平衡，针对相关并发症及时予以对症治疗，定期检测患者肾功、肝功、肌酶变化。观察组在基础治疗前提下加用普罗布考(齐鲁制药有限公司，国药准字H10980054，规格0.125g/片)，0.5g/次，2次/d。两组均持续治疗4周。

1.4观察指标:①临床疗效：基本治愈：生活可自理，神经功能缺损评分(National institutes ofhealth stroke scale，NIHSS)降低91%～100%，病残程度0级；显著进步：生活部分自理，NIHSS评分降低46%～90%，病残1～3级；进步：生活活不能自理，NIHSS评分降低18%～45%；无变化：症状体征无明显改善，NIHSS评分降低或增加17%以下；恶化：NIHSS评分增多18%以上。总有效率=(基本治愈+显著进步+进步)病例数/总例数；②血液流变学指标：分别于治疗前及治疗4周时，采集空腹外周静脉血5mL，采用全自动血液粘度动态分析仪(SOUTH990JS型，重庆南方数控设备有限责任公司)，测定血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度；③凝血功能指标：分别于治疗前及治疗4周时，采集空腹静脉血2.5～3.0mL，采用血凝仪(ACL7000型，美国贝克曼公司)，测定活化部分凝血活酶时间，血浆纤维蛋白原；④超敏C反应蛋白、金属基质蛋白酶-9：采用酶联免疫吸附法检测金属基质蛋白酶-9，试剂盒购自上海佳和生物科技有限公司。采用特定蛋白仪(Array 360型，美国贝克曼-库尔特公司)及配套试剂，以散射比浊法检测血清超敏C-反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)，具体步骤参考试剂说明书开展；⑤不良反应：观察两组治疗期间不良反应发生情况，主要包括腹痛、腹胀、恶心、呕吐、皮疹等。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较:观察组总有效率为90.70%，对照组总有效率为74.42%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组临床疗效比较

2.2两组血液流变学指标比较:观察组治疗后血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度均显著低于治疗前及对照组治疗后(P<0.05)，且上述指标治疗前后差值均显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组血液流变学指标比较

注：与同组治疗前比较，#P<0.05

2.3两组凝血功能指标比较:观察组治疗后活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间显著高于治疗前及对照组治疗后(P<0.05)，且上述指标治疗前后差值均显著高于对照组(P<0.05)；观察组治疗后纤维蛋白原显著低于治疗前及对照组治疗后(P<0.05)，且治疗前后差值显著低于对照组(P<0.05)，见表4。

2.4两组超敏C反应蛋白、金属基质蛋白酶-9比较:观察组治疗后血清超敏C-反应蛋白、金属基质蛋白酶-9显著低于治疗前及对照组治疗后(P<0.05)，且上述指标治疗前后差值均显著低于对照组(P<0.05)，见表5。

2.5两组不良反应发生率比较:观察组不良反应发生率为11.63%，对照组不良反应发生率为18.60%，差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表4 两组凝血功能指标比较

注：与同组治疗前比较，#P<0.05

表5 两组超敏C-反应蛋白金属基质蛋白酶-9比较

注：与同组治疗前比较，#P<0.05

表6 两组患者不良反应发生率比较n(%)

3 讨 论

脑梗塞属临床常见脑血管疾病，其形成多由种种原因致大脑动脉粥样硬化，引起脑血管内膜受损、脑动脉血管腔狭窄，致使局部血栓形成，加重脑动脉管腔狭窄或完全闭塞，导致大脑组织缺氧、缺血、坏死，最终诱发神经功能障碍而致病。据报道，约26%～43%的急性脑梗塞患者可发展为脑梗塞，造成进展的原因有其他血管或侧支血管阻塞、血栓扩展等，具有高致残率、致死率，采用确切治疗方法是降低脑梗塞死亡率的重要措施[5]。

普罗布考即丙丁酚，诸多药理试验及临床实验发现，其降脂、抗炎、抗氧化功能明显，能提高内皮依耐性血管舒展功能，抗动脉粥样硬化，稳定低回声斑块，降低高胆固醇患者心脑血管发生率。具体而言，普罗布考经促胆固醇降解，降低低密度脂蛋白及胆固醇合成，实现降脂目的；另外，经抗氧化作用，还原自由基，使过氧化脂质形成受抑，改善血管内皮舒张功能。目前已有较多研究表明普罗布考在脑梗塞治疗中具有重要作用。如Fu H[6]等报道普罗布考能抑制血脑屏障早期开放、脑水肿，减轻缺血性脑损伤，防止脑梗死出血转化、再发。马丽苹等[7]报道普罗布考能稳定急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块，改善脑梗死后神经功能。张建强等[8]认为早期及长期使用普罗布考联合抗血小板聚集药物或他汀类药物，能使患者获益。本研究结果显示，观察组总有效率明显高于对照组，证实普罗布考治疗脑梗塞疗效确切，这与上述报道相似。

本研究结果显示，观察组治疗后血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度及纤维蛋白原均明显低于对照组，且上述指标治疗前后差值均明显低于对照组；而观察组治疗后活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间显著高于对照组，且上述指标治疗前后差值均高于对照组，证实普罗布考能有效改善脑梗塞患者血液流变学及凝血功能，这与任琳等[9]报道一致。脑梗塞发病初期伴血管闭塞不完全体征，随病情发展，机体纤溶系统被激活，活性下降，机体呈高脂高凝状态，会加重血管闭塞，破坏侧支循环，扩大动脉，诱导神经元坏死，使患者体征呈逐渐进行性加重[10]。研究发现，脑梗塞患者往往伴凝血功能及血液黏度异常，多表现为活化部分凝血活酶时间缩短，血液黏度、纤维蛋白原增高。其中，活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间反映机体凝血功能，二者缩短，提示机体凝血功能增强，相反示凝血功能下降；纤维蛋白原参与体内凝血过程，其升高示机体内纤维蛋白原溶解系统活性降低，与人体动脉硬化形成及其合并症有关。而血流变化对评估循环中血液流动性、粘滞性、血液中有形成分聚集性与变形性、无形成分流动性与粘滞性均有重要价值，其中血液黏度与血液流动性呈正相关，随血液切变率变化而变化：低切变率时红细胞聚集，血液黏度升高；高切变率时红细胞变形，血液黏度下降。笔者认为，普罗布考经延长活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间，改善患者血液高凝状态，降低纤维蛋白原水平，减少血栓形成；另外，其能改善患者血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度，恢复脑部缺血状态，改善血液功能，缓解缺血性脑损伤。

本研究结果显示，观察组治疗后血清超敏C-反应蛋白、金属基质蛋白酶-9显著低于对照组，且上述指标治疗前后差值均明显低于对照组，证实普罗布考能抑制金属基质蛋白酶-9降解细胞外基质，减轻脑梗塞后炎症反应及继发性脑损伤，这与张冰等[11]报道结论相似。血清超敏C-反应蛋白为反映全身炎症反应非特异指标，参与动脉硬化形成，可诱导组织因子表达激活凝血因子，引起组织纤溶失衡，激活补体系统，参与炎症反应及组织损伤，促血栓形成，其水平升高与动脉硬化斑块不稳定、脑梗塞严重程度、颅内大脑中动脉狭窄程度、神经功能缺损程度有关，是脑梗塞独立危险因素。脑梗塞发生后，经一系列炎性级联反应可诱导金属基质蛋白酶-9表达激活、活化，6h内金属基质蛋白酶-9水平开始上升，24h达高峰，与梗死严重程度、体积、梗死后出血转化有关，持续升高往往预示病情恶化。有报道称脑梗塞病理生理变化过程中，机体血管内皮损伤、炎性反应、脂质代谢异常、氧化应激等会诱导金属基质蛋白酶-9表达上调，加重脑水肿、脑损伤[12]。笔者认为，观察组治疗后血清超敏C-反应蛋白较对照组低，主要与普罗布考抗炎效果有关，其抗炎作用主要经减少组织巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1表达，抑制炎症因子表达，阻断超敏C-反应蛋白形成的部分途径，下调血清超敏C-反应蛋白水平。另外，普罗布考能降低患者血清金属基质蛋白酶-9水平，抑制金属基质蛋白酶-9降解细胞外基质，减轻脑梗塞后炎症反应、继发性脑损伤，缓解脑水肿及其对神经元的毒性作用，预防或减少缺血性脑损伤、出血转化风险，利于患者病情早期恢复。笔者认为，普罗布考抑制金属基质蛋白酶-9分泌、活性，但对金属基质蛋白酶-9的mRNA表达作用不明显，预示普罗布考可能经影响金属基质蛋白酶-9翻译后蛋白修饰，尤其是与蛋白分泌相关修饰环节，下调血清金属基质蛋白酶-9水平。

本研究发现，观察组不良反应发生率较对照组并无明显区别，证实普罗布考治疗脑梗塞安全性较好。普罗布考常见不良反应为胃肠道不适，主要表现为恶心、呕吐、腹胀、腹痛等，经及时对症处理后基本不影响继续治疗；而头痛、皮疹等反应较少。笔者认为，普罗布考治疗方案相对安全，但因本研究样本量偏小，患者叙述及个人耐受程度可能引起结果偏差，故今后仍需深入研究证实。

综上，普罗布考治疗脑梗塞安全可行，能改善患者血液流变学及凝血功能，缓解脑梗塞后炎症反应，值得临床积极推广。但因本研究样本量偏小，观察时间较短，脑梗塞时间界定尚无统一标准，未客观观察脑梗塞梗塞面积及动态演变过程，故试验结果可能存在一定偏倚，有待今后开展多中心试验研究证实。