DWI及DCE-MRI对乳腺纯导管原位癌、导管原位癌伴微浸润及浸润导管癌的鉴别诊断价值

吴朋，崔蕾，郭宏兵，王成瑶，崔书君

乳腺导管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)包括单纯DCIS和DCIS伴微浸润(micro-invasion，Mi)。DCIS-Mi指肿瘤细胞突破基底膜、但尚没有超过1 mm大小的浸润灶，在DCIS中占10%～20%，在所有乳腺癌中约占1%[1]。DCIS-Mi是单纯DCIS发展为浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)的过渡阶段。近年来，临床上对DCIS-Mi的检出率明显增高，占新诊断乳腺癌的5%～10%[2]。DCIS-Mi具有转移潜能，治疗原则与DCIS及IDC完全不同，若术前给予提示性诊断，有助于指导临床制订合理的手术方式。DWI和DCE-MRI已广泛应用于乳腺癌的筛查和术前诊断，但对DCE-MRI和DWI在单纯DCIS、DCIS-Mi和IDC的鉴别诊断中的价值进行对比分析的相关文献报道较少[3]。本文通过对比分析这3组患者的DWI及DCE-MRI特征，旨在进一步提高对乳腺癌的影像诊断水平。

材料与方法

1.临床资料

回顾性分析本院2017年1月-2019年1月经手术病理证实的124例乳腺癌患者的临床和MRI资料。其中，39例为单纯DCIS，43例为DCIS-Mi，42例为IDC。患者均为女性，其中DCIS-Mi组平均年龄为(51.7±6.4)岁，单纯DCIS组为(50.9±7.3)岁，IDC组为(54.9±5.4)岁。

纳入标准：①乳腺MRI诊断为可疑恶性病变(BI-RADS≥4类)；②MRI检查包括常规序列、DWI及DCE序列；③MRI检查前未接受过相关临床治疗，随后经病理检查确诊；④肿瘤内有面积>3 mm2的实性强化成分(勾画感兴趣区时能有足够的面积以减少测量误差)[4]。排除标准：①无病理诊断结果；②妊娠期或哺乳期患者；③图像质量不佳，无法进行图像分析。所有患者在检查前签署知情同意书。

2.检查方法

使用Philips Ingenia 3.0T超导MR仪和乳腺相控阵线圈。每例患者于月经后1～2周内行MRI检查，检查前消除患者紧张情绪，训练患者呼吸以减少运动伪影。检查体位取俯卧位，双乳松弛并自然下垂于线圈洞内，紧贴线圈，双手取自然位。扫描序列和参数如下。①横轴面T2WI：TE 90 ms，TR 3500～5000 ms，层厚4 mm，层间距0 mm，层数36，矩阵480×480，视野250 mm×340 mm，激励次数2；②T1WI：TE 8 ms，TR 400～600 ms，层厚4 mm，层间距0 mm，层数36，矩阵480×480，视野80 mm×340 mm，激励次数2；③DWI：TE 96 ms，TR 8000 ms，层厚4 mm，间隔0 mm，矩阵128×101，视野340 mm×340 mm，采集时间132 s，b值为0和800 mm2/s；④横轴面DCE-MRI：TR 4.5 ms，TE 2.2 ms，层厚1 mm，间隔0 mm，矩阵480×480，视野280 mm×340 mm，激励次数1，层数150。对比剂采用Gd-DTPA，剂量0.1 mmol/kg，注射流率2 mL/s，高压注射器注药后延迟35～45 s启动扫描，先扫描蒙片，注药后连续扫描6～8期，每期扫描时间61 s，每期采集150层。

3.图像后处理

所有图像传至EWS工作站进行分析。首先将DWI数据应用扩散校正软件包进行滤波和校正，然后自动生成DWI图和ADC图。在ADC图(b=0 mm2/s)上测量肿瘤实性部分的ADC值，ROI尽量选取病灶信号最低的部分，应避开脂肪和腺体，ROI面积为16～35 mm2。然后从多个ROI的测量值中选取最小(ADCMin)和最大ADC值(ADCMax)，计算两者的差值(ADCDR)，即(ADCMax-ADCMin)。每个选取的ROI均测量3次，取平均值。

DCE-MRI图像评估：①非肿块样强化区的特点(分布：局灶、线样、段样、区域；内部强化特点：均匀、不均匀、簇环状)，②肿块样强化区的特点(形态：圆形、卵圆形及不规则形；边缘：清晰、毛刺状及不规则；内部强化特点：均匀、不均匀、边缘强化)，③背景实质强化情况(按照2013版BI-RADS将背景实质强化程度分为轻度、中度及重度进行评估[5])；④绘制时间-信号强度曲线(time-intensity curve，TIC)并计算早期增强率(early enhancement rate，ERR)。TIC分为3型：I型为渐增型、Ⅱ型为平台型、Ⅲ为廓清型。按公式(1)计算EER：测量ROI的信号强度：

(1)

其中，SIpost和SIpre分别为增强后第1期(注药后第120s)及增强前病灶的信号强度。

设置感兴趣区的方法：选取病灶增强最清晰的DCE图像，选择病灶内强化最快速和廓清最快的区域或怀疑为恶性病灶的实质区，同时结合DWI上病灶内呈高信号的区域来勾画ROI，避开坏死、囊变和出血区，ROI 大小为16～35 mm2。然后通过自动空间配准定位，将在DCE图像上勾画的ROI复制到ADC图上来进行ADC值的测量(图1)。

由2位经验丰富的影像诊断主治医师在双盲情况下进行独立诊断，若出现结果不一致，另由一位主任医师做出最终诊断。

4.统计学分析

使用SPSS 25.0和MedCalc 15.2软件进行统计学分析。采用K-S检验分析测量数据是否符合正态分布，呈正态分布的数据采用均数±标准差的形式表示，呈偏态分布的数据采用中位数(上、下四分位数)的形式表示。采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)评价2位医师测量的各项参数值的一致性，ICC>0.75为一致性非常好。计量资料的比较采用单因素方差分析或非参数Kruskal WallisH检验，两两比较采用LSD或Mann-WhitneyU检验。采用二元Logistic回归方程确定联合参数变量。对组间差异有统计学意义的独立参数和联合变量，应用ROC曲线分析其对鉴别纯DCIS与DCIS-Mi、DCIS-Mi与IDC的效能，采用Z检验比较这些参数的曲线下面积(area under the curve，AUC)的差异，并利用最大Yonden指数确定最佳诊断临界值及相应的敏感度和特异度。采用计数资料的比较采用R×C表χ2检验，若差异有统计学意义，需采用R×C分割法进行组间两两比较。两位医师测量数据的一致性分析采用Kappa检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般特点

39例纯DCIS中，位于右乳21例，左乳18例；15例可触及到肿块，7例伴有乳头溢液；病灶在DWI上呈高信号，在ADC图上呈稍低信号。43例DCIS-Mi中，位于右乳22例，左乳21例，12例可触及到肿块，5例伴有乳头溢液；病灶在DWI上呈高信号，ADC图上呈稍低信号。42例IDC中，位于右乳19例，左乳23例；28例可触及到肿块，3例伴有乳头溢液；病灶在DWI上呈高信号，ADC图上呈低信号。

2.测量数据的一致性分析

两位医生测量的各项参数值的一致性分析结果见表1。本组结果显示，两位医师对各项参数的测量值均具有较好的一致性，ICC的中位数最大值为0.988，最小值为0.880。

3.定量指标的比较

三组病灶的定量指标的测量结果及比较见表2。

表1 两位医生测量的各参数值的一致性分析

表2 三组病变定量指标的比较

注：#ADC值的单位为×10-3mm2/s。P1代表纯DCIS与DCIS-Mi比较；P2代表纯DCIS与IDC比较；P3代表DCIS-Mi与IDC比较；“-”代表无比较值。

表3 鉴别纯DCIS与DCIS-Mi、DCIS-Mi与IDC的二元Logistic分析结果

表4 各参数鉴别纯DCIS与DCIS-Mi、DCIS-Mi和与IDC的ROC曲线分析

注：#ADCMin和ADCDR的单位为×10-3mm2/s。

三组间病灶最大径和ADCMax值的差异无统计学意义(P>0.05)；三组间ADCMin、ADCDR和EER值的差异有统计学意义(P<0.05)，进一步进行组间两两比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。

4.Logistic回归分析和ROC曲线分析

以病理结果作为因变量，以ADCMin、ADCDR和EER这3个组间差异有统计学意义的参数作为自变量，进行鉴别DCIS与DCIS-Mi、DCIS-Mi与IDC的二元Logistic回归分析，结果见表3，得到Logistic回归模型：鉴别纯DCIS与DCIS-Mi的 Logit(P)=-1.883ADCMin+2.936ADCDR+0.316EER+1.495，鉴别DCIS-Mi与IDC的Logit(P)=-9.883ADCMin+14.282ADCDR+2.316EER+8.273。

对组间差异有统计学意义的3个独立定量参数和鉴别DCIS与DCIS-Mi的Logit(P)方程及鉴别DCIS-Mi与IDC的Logit(P)方程作为联合参数变量进行多变量的ROC曲线分析，各项参数变量的鉴别诊断效能相关指标值见表4、图2～3，其中联合参数的特异度分别为0.974和1.000，敏感度均为1.000。在鉴别纯DCIS与DCIS-Mi时，ADCMin与ADCDR的AUC比较，差异无统计学意义(Z=0.610，P=0.542)；而ADCMin和ADCDR的AUC值均高于ERR，且差异均有统计学意义(Z=5.392，P=0.032；Z=4.739，P=0.048)。在鉴别DCIS-Mi与IDC时，ADCMin与ADCDR之间AUC的差异无统计学意义(Z=1.442，P=0.149)，两者的AUC都高于ERR，且差异有统计学意义(Z=2.971，P=0.003；Z=2.591，P=0.010)。

5.三组病灶的DCE-MRI表现

三组病灶在DCE-MRI上主要征象的比较见表5。单纯DCIS主要表现为肿块或非肿块样强化，呈肿块样强化时边缘较清晰，多呈均匀强化，TIC为I型或Ⅱ型(图4)；呈非肿块样强化时多表现为线样(导管样)强化，多呈均匀强化(图5)，TIC为Ⅰ型或Ⅱ型。DCIS-Mi多表现为非肿块样强化，以节段样表现为主，边缘不清晰，多为不均匀强化(图6)或簇环状强化表现(图7)，TIC为Ⅱ型或Ⅲ型；肿块样强化表现较少见，边缘多不规则或毛刺状，多呈不均匀强化或边缘强化(图8)。IDC主要表现为肿块样强化，肿块较大时呈区域分布，可呈边缘清晰、不规则或毛刺状表现，内部强化特点为不均匀强化，TIC为Ⅱ型或Ⅲ型(图9)。

表5 三组病变的DCE-MRI表现的比较 (例)

注：括号内为组内构成比。P1代表DCIS与DCIS-Mi比较；P2代表纯DCIS与IDC比较；P3代表DCIS-Mi与IDC比较；“-”代表无相应的P值。

讨 论

美国癌症联合会(AJCC)指南中将DCIS-Mi和纯DCIS都归入乳腺癌早期病变，但临床上对两者的治疗方法不同，对DCIS主要采用保乳切除进行治疗，无须腋窝或前哨淋巴结清扫，而DCIS-Mi需按照IDC的治疗方法来处置，需进行乳腺根治术+腋窝或前哨淋巴结清扫[6]。本研究中表现为非肿块样强化的DCIS-Mi和纯DCIS，因病变内掺杂有正常纤维腺体组织，因此ADC测量值存在部分容积效应的影响，笔者认为对非肿块强化病灶进行ADC值的测量时，应结合DCE-MRI图像，在增强早期图像上选取病灶内的实性区域勾画ROI，并且与DWI进行空间自动匹配，形成一致的影像结果。另外对于较小病变的ADC值测量，亦要结合DCE-MRI图像，寻找病变实性成分强化最清晰的期相进行测量，这样能够降低伪影和部分容积效应的影响。

1.ADCMin、ADCDR及ERR的鉴别诊断价值

本研究结果显示，DCIS-Mi的ADCMin低于单纯DCIS(P=0.005)，ADCDR明显高于单纯DCIS(P<0.002)。ADC值大小与肿瘤细胞的增殖速度、细胞排列密度和细胞外间隙大小有关，在DCIS-Mi中肿瘤细胞突破基底膜，肿瘤细胞开始生长活跃，肿瘤密度增加，细胞外间隙开始变小，水分子扩散受限，导致ADC值降低，ADCMin代表病灶中癌细胞密度最高区和癌巢的位置，另外，ADCDR是病灶内ADCMax与ADCMin的差值，即病灶内不同成分间的差异[7]。当肿瘤细胞突破基底膜侵及邻近组织结构(如间质、导管上皮组织、微血管、淋巴管等)，从而使肿瘤组织内细胞成分出现差异，导致肿瘤细胞密度不同，使得ADCDR增加。同样，随着DCIS-Mi进一步发展，最终发展为IDC。IDC的肿瘤细胞增殖速度明显加快，细胞密度明显增高，细胞外间隙减少，明显限制水分子扩散，那么ADCMin进一步降低。同时，肿瘤累及范围扩大，肿瘤区呈现多种不同组织细胞，使ADCDR明显增加。

本研究通过ROC曲线分析，进一步确定诊断阈值：当病灶ADCMin>1.285×10-3mm2/s，且ADCDR<0.165×10-3mm2/s，提示病灶可能为纯DCIS；病灶ADCMin为1.285～1.175×10-3mm2/s，且ADCDR0.165～0.265×10-3mm2/s，提示病灶为DCIS-Mi；若ADCMin<1.175×10-3mm2/s，且ADCDR>0.265×10-3mm2/s，提示病灶可能为IDC。陈鹏等[8]利用ADCDR来鉴别乳腺良恶性肿瘤，特异度、敏感度和符合率分别为96.9%、82.1%和90.0%，低于本组研究结果。Mori等[5]测量19例DCIS-Mi的ADC值，确定ADCMin<1.1×10-3mm2/s及ADCDR>0.23×10-3mm2/s有助于鉴别DCIS侵袭性成分与DCIS，敏感度和特异度分别为72%和77%。其ADCDR低于本研究结果，敏感度和特异度亦低于本研究，笔者认为可能是选择样本的异质性和样本量的差异所导致。

本研究结果显示，DCIS-Mi的ERR高于纯DCIS，IDC的ERR高于DCIS-Mi，表明随着病变侵袭范围扩大，肿瘤血流灌注不断增多，新生肿瘤微血管不断增多，血管内皮通透性也明显增加，同时周围间质内血流灌注较丰富，故表现为IDC的ERR>DCIS-Mi>纯DCIS。ROC曲线分析显示ERR的敏感度较高，但特异度和符合率低于ADCMin和ADCDR。笔者认为DCIS-Mi与纯DCIS、DCIS-Mi与IDC之间微血管结构和血流灌注情况存在一定重叠，所以EER鉴别诊断的准确性和特异性相对不高。

本研究结果显示联合参数对鉴别纯DCIS与DCIS-Mi、DCIS-Mi与IDC的敏感度、特异度和符合率均高于单项诊断参数，与既往的相关研究结果基本相似[9-10]。

2.DCE-MRI形态学改变的鉴别诊断价值

本研究结果显示3组肿瘤的背景实质强化特点的差异无统计学意义(P>0.05)。但实际工作中，重度背景实质强化可掩盖较小病灶，作者认为增强早期(90s)图像上肿瘤实质强化显示最清晰，适于进行参数的测量和分析。

在表现为非肿块样强化的病灶中，纯DCIS主要表现为线样分布、强化均匀或不均匀；DCIS-Mi主要表现为段样强化，强化多不均匀，可呈簇环状强化；IDC主要表现为区域强化，强化不均匀。既往有文献报道，纯DCIS和DCIS-Mi均趋向于非肿块样强化，纯DCIS常表现为段样、导管样强化，DCIS-Mi表现为局灶样、区域性和肿块样强化[11-12]。与本研究结果有一定差异，本组研究中呈段样分布者多为DCIS-Mi，而线样分布更多见于DCIS。笔者认为，这些表现可能与病变的发展阶段有关，因纯DCIS常导致导管明显扩张，癌细胞局限于扩张导管内，导管的基底膜完整、边界清晰，呈线样(导管)分布，而DCIS-Mi具有向间质侵袭的趋势，所以呈段样分布，内部强化特点为不均匀或簇环状强化，簇环状强化为DCIS-Mi的典型表现；随后继续侵袭邻近结构，范围不断扩大而形成IDC，具有占位效应。

另外，在呈肿块样强化的病灶中，纯DCIS主要表现为边缘清晰、强化均匀，DCIS-Mi主要表现表现边缘不规则和毛刺状、不均匀或边缘强化。以往有文献报道肿块样强化多见于DCIS-Mi[13]。笔者认为呈肿块样强化的DCIS-Mi为肿块样纯DCIS伴发微侵袭性成分(微小导管癌)，导致肿块边缘不清晰，呈毛刺状或不规则。IDC主要表现为肿块样强化，边缘可表现为多种形式(清晰或不规则或毛刺状)，内部强化特点多为不均匀强化，边缘强化少见。IDC的发病机制一般认为有两种：一种是由肿块样DCIS-Mi演变而来，常伴有纯DCIS成分；另一种是由乳腺导管上皮恶变后形成IDC，即纯浸润性导管癌[14]，所以IDC多数表现为肿块样强化。Hahn等[15]对35例DCIS-Mi、39例纯DCIS和15例IDC患者的MRI表现进行对照分析，显示DCIS-Mi表现为肿块样强化时，边缘不规则或分叶状，内部强化特点为不均匀强化，其研究结果与本研究结果基本一致，但他未提及DCIS-Mi有边缘强化的特点，笔者认为边缘强化为呈肿块样强化DCIS-Mi的典型表现。

纯DCIS和DCIS-Mi的时间-信号强度曲线多为Ⅰ、Ⅱ型，而IDC的时间-信号强度曲线多为Ⅲ型，表明DCIS-Mi对周围间质内微血管的侵袭程度与纯DCIS难以区分，两者的微血管改变可能存在重叠，但两者与IDC比较差异比较明显，因IDC侵袭大量微血管所致。

本研究的局限性：①本次研究中DCIS-Mi患者的样本量偏少，有待今后进行更大样本量的研究；②对乳腺癌病灶进行ADC值测量时较易受到周围腺体的干扰，需多次测量；③DCE-MRI未对三组患者进行增强定量研究，仍需今后继续研究。