单核细胞/HDL比值在心房颤动发病机制中的研究进展

李泽雄　黄卓山　刘金来

通信作者简介：刘金来，中山大学附属第三医院心内科教授、主任医师、博士生导师、粤东医院心内科双聘学科带头人。现任欧洲心脏病学会高血压委员会会员、中国中西医结合学会心血管病专业委员会双心疾病专业组委员、广东省康复医学会第三届理事会理事、广东省康复医学会心血管分会副会长、广东省医学会循证医学分会副主任委员、广东省健康管理学会心血管病学专业委员会副主任委员、广东省老年保健协会心血管内科委员会副主任委员、广东省医师协会心脏起搏及心电生理分会副主任委員、广东省医学会心脏起搏及心电生理学会常务委员、广东省医师协会高血压医师分会常务委员、广东省精准医学应用学会高血压分会常务委员、广东省医学会心血管病学分会高血压学组成员、广东省中医药学会络病专业委员会第二届委员会常务委员、广东省健康科普专家、多本杂志的编委。主持和参与多项省部级科研课题。主编学术专著4部，参编5部，发表学术论文100余篇。

【摘要】心房颤动是一种以快速、无序心房电活动为特征的室上性快速性心律失常，可出现血栓栓塞、心力衰竭、心肌梗死、肾功能损害等并发症，有较高致残率及病死率。炎症反应在心房颤动的发生发展中起到重要作用。单核细胞/HDL比值（MHR）是一个结合了炎症和抗炎的炎性标志物。大量研究表明单核细胞升高及HDL降低与心血管疾病具有一定的相关性。该文对MHR在心房颤动发病机制中的研究进展进行综述。

【关键词】心房颤动;单核细胞/高密度脂蛋白比值;单核细胞;高密度脂蛋白;单核细胞趋化蛋白-1

【Abstract】Atrial fibrillation is a kind of supraventricular tachyarrhythmia characterized by rapid and disordered atrial electrical activity， leading to thromboembolism， heart failure， myocardial infarction， renal damage and other complications with high disability rate and mortality rate. Inflammation plays a pivotal role in the incidence and development of atrial fibrillation. The monocyte to high-density lipoprotein ratio is an inflammatory marker that combines inflammatory and anti-inflammatory effects. Numerous studies have shown that increased monocyte count and decreased high-density lipoprotein level are correlated with the incidence and development of cardiovascular diseases. The purpose of this study is to review the research progress on the role MHR in the pathogenesis of atrial fibrillation.

【Key words】Atrial fibrillation;Monocyte to high-density lipoprotein ratio;Monocyte;

High-density lipoprotein;Monocyte chemoattractant protein-1

心房颤动的发病机制十分复杂。目前研究显示心房颤动的发病机制可能包括电生理、病理生理、基因等方面，而炎症在心房颤动的发生发展中起到举足轻重的作用。单核细胞/HDL比值（MHR）是一个结合了炎症和抗炎的炎性标志物。有部分临床研究显示其与心房颤动的发生及术后复发相关。该文对MHR在心房颤动发病机制中的研究进展进行综述。

一、心房颤动发病机制

心房颤动是一种以快速、无序心房电活动为特征的室上性快速性心律失常，是临床上常见的心律失常类型之一，占正常人群的0.4% ～ 1.0%、65岁以上人群的2% ～ 5%、80岁以上人群的8.8%，近年来全球心房颤动发病率逐年上升[1]。

临床上心房颤动分为：阵发性心房颤动、持续性心房颤动、长期持续性心房颤动和永久性心房颤动。在心血管疾病中，心房颤动可出现脑卒中、血栓栓塞、心力衰竭、心肌梗死、认知功能下降、痴呆、肾损伤等并发症，严重威胁人类生存及健康，有较高致残率及病死率。心房颤动发病机制包括以下几个方面。

1. 电生理机制方面

心房颤动的发生需要触发及维持机制。目前公认的触发机制是肺静脉、上腔静脉近端、马歇尔韧带或左右心房的其他部分肌袖内具有异常自律性起搏细胞，形成异位兴奋灶，发放快速冲动导致心房颤动的发生[2]。这也是肺静脉隔离及环肺静脉消融术治疗心房颤动的理论基础[3]。心房颤动的维持机制有以下4个假说：①多发子波折返;②局灶激动;③转子样激动学说;④心房颤动巢学说。

2. 病理生理学方面

心房重构、炎性反应、遗传学、自主神经及心外膜脂肪浸润均在心房颤动发生发展中起重要作用。心房重构早期表现为电重构，即离子通道的改变。后期表现为结构重构，包括心肌细胞及心肌间质的变化。炎症反应引起心房颤动的启动，而心房颤动又导致炎症反应，从而促进心房颤动的维持。炎症反应导致炎症浸润、心肌细胞坏死和纤维化，进一步引起心房电重构及结构重构，从而促使心房颤动的发生和持续。目前研究显示多种炎症因子可能与心房颤动相关：①作为心血管疾病全身炎症的敏感生物标志物，CRP与心房颤动有着千丝万缕的联系。在心房颤动的启动和维持过程中，CRP聚集在心房组织中，激活补体系统并诱发炎症。与磷脂酰胆碱结合生成长链酰基肉碱和溶血磷脂酰胆碱，进而影响跨膜离子转运，导致细胞膜功能障碍，引起心房电重构[4]。

②IL-6是一种促炎细胞因子，参与合成CRP等急性期蛋白。在心脏甚至全身的炎症反应中，IL-6升高，下调心肌细胞连接蛋白表达，迅速诱导心房电重构[5]。③TNF-α是由单核细胞和巨噬细胞合成的一种多效性促炎分子，可能通过降低心房肌细胞的电流密度，从而降低通道功能，导致通道蛋白表达下调，引起心房电重构[6]。④内皮素-1是心血管活动的重要调节因子之一。相关研究显示，心房颤动患者心房细胞TRPC1通道及内皮素-1A型受体表达上调。在蛋白激酶C的作用下，内皮素-1激活TRPC1通道，参与心房颤动电重构[7]。⑤基质金属蛋白酶（MMP）-7可降解连接蛋白43抑制心房正常传导，导致心律失常[8]。此外，可能参与心房颤动发生相关的炎症因子包括IL-2、IL-8、IL-18、MMP-2、MMP-9等。

3. 基因方面

近年来已通过连锁分析、候选基因分析、二代测序等生物信息学手段筛选出了多个与心房颤动相关的基因：①离子通道基因，研究发现KCNQ1、KCNE2、KCNH2、KCNJ2、KCNA5等基因的突变可导致钾离子通道功能异常。功能获得性突变会缩短有效不应期，功能丧失性突变会延长心房动作电位时限，这两种情况均可改变心脏复极时间，引起心房颤动[9]。SCN5A、SCN1B、SCN2B、SCN3B、SCN4B、SCN10A等基因的突变可影响钠离子通道功能[10-11]。功能获得性突变可引起细胞兴奋性增高，进而导致异位起搏点兴奋。功能丧失性突变可缩短有效不应期及减慢传导，两者均可导致心房颤动发生。②细胞缝隙连接蛋白基因，相邻的心肌细胞通过缝隙连接蛋白相互连接，实现细胞间的离子交流，使心肌细胞协调一致，成为一个整体，有序地去极化。心脏表达最多的是CX40、CX43两种连接蛋白。与其相关的P88S、A96S、I75F基因突变，会导致连接蛋白减少或功能异常，抑制心房正常传导，导致心律失常[12]。③转录因子基因，GATA4参与心脏的发育生长，与GATA5和GATA6基因协同作用，参与心内膜垫、心室流出道、房间隔、室间隔等心脏结构的形成。GATA4基因突变一方面可抑制窦房结基因表达，引起窦房结自律性降低。另一方面，通过抑制肺静脉血管周围的心肌细胞连接蛋白CX40的表达，引起HCN4的表达增加，导致心脏发生异位起搏，进而引起心房颤动[13]。此外，转录因子PITX2、ZFHX3、PRRX1、TBX5基因突变也与心房颤动发生相关。④心房钠尿肽基因，相关研究显示NPPA基因突变引起Na+、K+、Ca2+离子通道重塑，为心房颤动的发生提供一个电生理基础[14]。

二、MHR与心房颤动

单核细胞生成于骨髓，属于白细胞的一种。其主要功能为：吞噬并杀灭某些细菌;吞噬红细胞;在免疫反应的初期，可把所携带的抗原决定簇转交给淋巴细胞，促使淋巴细胞发挥免疫活性。单核细胞不仅具有吞噬作用，还参与免疫作用。机体炎症反应时，单核细胞可迅速聚集，发挥吞噬功能。与血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞、心肌细胞等共同分泌单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。MCP-1反过来诱导单核细胞和内皮细胞表达黏附分子，促进IL-1、IL-6、TNF-α等的释放，诱导炎症反应。MCP-1可通过调节其他炎症因子的产生與释放，介导炎症反应的进展[15]。而炎症在心房颤动的启动和维持中发挥重要作用。因此，单核细胞与心房颤动可能存在一定的相关性。

单核细胞分泌的TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子可引起心房电重构，如上文所述，IL-6升高引起心肌细胞连接蛋白表达下调[5]。TNF-α通过降低心房肌细胞的电流密度，从而降低通道功能，导致通道蛋白表达下调，两者均可引起心房电重构[6]。单核细胞释放的MCP-1与ICAM-1协同作用，招募巨噬细胞，激活心肌纤维化的级联反应。巨噬细胞分泌TGF-β及促纤维细胞因子，促进纤维母细胞转变为肌成纤维细胞，两者进一步分泌TGF-β及促纤维细胞因子，持续形成纤维组织[16-17]。心肌纤维化导致心房结构重构，是心房颤动发生及维持的基础。MCP-1与CCR2结合诱导出一种新的转录因子单核细胞趋化蛋白诱导蛋白（MCPIP），其可诱导细胞凋亡蛋白酶的激活、细胞色素C的释放、活性氧的产生，进而引起心肌细胞凋亡导致结构重构[18]。Zhang等[19]通过比较老年心房颤动患者、成年心房颤动患者、老年非心房颤动患者及成年非心房颤动患者，发现老年心房颤动患者MCPIP表达明显高于其他患者，且MCPIP的表达与纤维化指标Ⅲ型前胶原N端肽（PⅢNP）、Ⅰ型前胶原C端肽呈正相关，进一步说明MCPIP促进心房心肌纤维化，进而诱发心房颤动。Aoki等[20]切除实验小鼠5/6的肾组织，分为5/6Nx+AST120组及5/6Nx+VEH组。在电镜下观察，5/6Nx+AST120组小鼠左房未见单核细胞浸润，而5/6Nx+VEH组小鼠左房可见单核细胞浸润。与5/6Nx+VEH相比，5/6Nx+AST120组心房颤动发生率显著降低。该实验进一步说明了单核细胞与心房颤动存在一定的相关性，同时也给我们提供了心房颤动治疗的新思路。

HDL是唯一与动脉粥样硬化呈负相关的脂蛋白。目前已知HDL可以从组织中移出胆固醇，降低组织中的胆固醇含量。还具有促进一氧化氮合成增加、清除氧自由基、促进纤维蛋白溶解及抗炎等作用[21]。对单核细胞的拮抗作用是其发挥抗炎作用的一部分。HDL通过降低单核细胞纤维状肌动蛋白来限制细胞骨架的变化，从而抑制细胞的迁移，以此减弱MCP-1的趋化诱导作用，减少炎症组织中单核细胞的浸润，减轻炎症反应[22-24]。

还可通过降低单核细胞整合素CD11b的活化，起到预防和逆转单核细胞活化的作用[22]。

MHR是一个结合了炎症及抗炎的炎性标志物，被证实与多种心血管疾病相关。目前关于MHR与心房颤动的研究较少。Canpolat等[25]的研究纳入402例心房颤动患者，行球囊导管肺静脉隔离消融术，术后平均随访时间为（20.6±6.0）个月。根据其术前MHR值四分位数分为4组，心房颤动复发率在最低到最高的4组分别是7.1%、6.9%、15.8%和65.0%（P < 0.01）。随后的多因素Cox比例风险回归分析表明MHR术后心房颤动复发的独立预测因子。受试者工作特征（ROC）曲线下面积为0.853，最佳截点值为11.48。Satilmis等[26]的研究纳入203例因病窦综合征而植入双起搏器的患者，随访6个月，根据是否发生无症状性心房颤动分为存在AHRE组及无AHRE组，2组MHR值的差异具有统计学意义，多因素Cox比例风险回归分析表明MHR是双起搏器植入术后发生无症状性心房颤动的独立预测因子。Tekkesin等[27]的研究纳入311例接受冠状动脉搭桥术患者，分为术后心房颤动组[POAF（+）]及术后非心房颤动组[POAF（-）]，2组MHR值的差异有统计学意义。多因素Cox比例风险回归分析表明MHR是冠状动脉搭桥术后心房颤动的独立预测因子。ROC曲线下面积为0.844，最佳截点值为8.55。Ulus等[28]的研究显示MHR是老年ACS患者PCI术后新发心房颤动的预测因子。Karata?等[29]的研究显示MHR是ST段抬高型心肌梗死患者心房颤动的预测因素。Saskin等[30]的研究显示MHR是冠状动脉搭桥术后心房颤动的独立预测因子。

三、總 结

心房颤动的发病机制十分复杂，包括电生理机制、病理生理机制及基因等方面[31]。而炎症反应在心房颤动的发生发展中至关重要。炎症作用下，单核细胞聚集，释放炎症因子、促纤维因子，引起心肌细胞纤维化、凋亡，进而引起心脏电重构、结构重构，导致心房颤动的发生。HDL通过抑制单核细胞的迁移及活化，发挥抗炎作用。MHR是一个结合了炎症及抗炎的炎性标志物，被证实与心血管疾病密切相关。目前关于MHR与心房颤动的临床研究较少，仍需要更多的研究提供支持。

参 考 文 献

[1] Chugh SS， Havmoeller R， Narayanan K， Singh D， Rienstra M， Benjamin EJ， Gillum RF， Kim YH， McAnulty JH Jr， Zheng ZJ， Forouzanfar MH， Naghavi M， Mensah GA， Ezzati M， Murray CJ. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation： a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation， 2014，129（8）：837-847.

[2] 江洪，黄从新，唐其柱，杨波，王小红，刘华芬.肺静脉异常电活动引起持续性心房颤动的电生理特点和消融治疗.中华心血管病杂志，2004，32（3）：22-27.

[3] 王业松.慢性心房颤动的治疗.新医学，2013，44（1）：3-7.

[4] Hack CE， Wolbink GJ， Schalkwijk C， Speijer H， Hermens WT， van den Bosch H. A role for secretory phospholipase A2 and C-reactive protein in the removal of injured cells. Immunol Today，1997，18（3）：111-115.

[5] Lazzerini PE， Laghi-Pasini F， Acampa M， Srivastava U， Bertolozzi I， Giabbani B， Finizola F， Vanni F， Dokollari A， Natale M， Cevenini G， Selvi E， Migliacci N， Maccherini M， Boutjdir M， Capecchi PL. Systemic inflammation rapidly induces reversible atrial electrical remodeling： the role of interleukin-6-mediated changes in connexin expression. J Am Heart Assoc，2019，8（16）：e011006.

[6] Rao F， Xue YM， Wei W， Yang H， Liu FZ， Chen SX， Kuang SJ， Zhu JN， Wu SL， Deng CY. Role of tumour necrosis factor-a in the regulation of T-type calcium channel current in HL-1 cells.Clin Exp Pharmacol Physiol，2016，43（7）：706-711.

[7] Zhang K， Wu WY， Li G， Zhang YH， Sun Y， Qiu F， Yang Q， Xiao GS， Li GR， Wang Y. Regulation of the TRPC1 channel by endothelin-1 in human atrial myocytes. Heart Rhythm，2019，16（10）：1575-1583.

[8] Ryu K， Li L， Khrestian CM， Matsumoto N， Sahadevan J， Ruehr ML， Van Wagoner DR， Efimov IR， Waldo AL. Effects of sterile pericarditis on connexins 40 and 43 in the atria： correlation with abnormal conduction and atrial arrhythmias. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，293（2）：H1231-H1241.

[9] Mann SA， Otway R， Guo G， Soka M， Karlsdotter L， Trivedi G， Ohanian M， Zodgekar P， Smith RA， Wouters MA， Subbiah R， Walker B， Kuchar D， Sanders P， Griffiths L， Vandenberg JI， Fatkin D. Epistatic effects of potassium channel variation on cardiac repolarization and atrial fibrillation risk. J Am Coll Cardiol，2012，59（11）：1017-1025.

[10] Olesen MS， Yuan L， Liang B， Holst AG， Nielsen N， Nielsen JB， Hedley PL， Christiansen M， Olesen SP， Hauns? S， Schmitt N， Jespersen T， Svendsen JH. High prevalence of long QT syndrome-associated SCN5A variants in patients with early-onset lone atrial fibrillation. Circ Cardiovasc Genet，2012，5（4）：450-459.

[11] Makiyama T， Akao M， Shizuta S， Doi T， Nishiyama K， Oka Y， Ohno S， Nishio Y， Tsuji K， Itoh H， Kimura T， Kita T， Horie M. A novel SCN5A gain-of-function mutation M1875T associated with familial atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol， 2008， 52 （16）：1326-1334.

[12] 陈芳，杨承健.心房颤动发病机制的基因学研究进展.中华老年心脑血管病杂志，2015，17（7）：770-772.

[13] 韦盈盈，杨树森，韩薇.GATA4转录因子与心房颤动.心肺血管病杂志，2017，36（6）：496-499.

[14] Menon A， Hong L， Savio-Galimberti E， Sridhar A， Youn SW， Zhang M， Kor K， Blair M， Kupershmidt S， Darbar D. Electrophysiologic and molecular mechanisms of a frameshift NPPA mutation linked with familial atrial fibrillation. J Mol Cell Cardiol，2019，132：24-35.

[15] 彭彬，蒋学俊.单核细胞趋化蛋白-1与心力衰竭的关系研究进展.心血管病学进展，2007，28（4）：570-572.

[16] Kai H， Kuwahara F， Tokuda K， Imaizumi T. Diastolic dysfu-nction in hypertensive hearts： roles of perivascular inflammation and reactive myocardial fibrosis. Hypertens Res，28（6）：483-490.

[17] Heinzmann D， Fu? S， Ungern-Sternberg SV， Schreieck J， Gawaz M， Gramlich M， Seizer P. TGFβ is specifically upregulated on circulating CD14++ CD16+ and CD14+ CD16++ monocytes in patients with atrial fibrillation and severe atrial fibrosis. Cell Physiol Biochem，2018，49（1）：226-234.

[18] Zhou L， Azfer A， Niu J， Graham S， Choudhury M， Adamski FM， Younce C， Binkley PF， Kolattukudy PE. Monocyte chemoattractant protein-1 induces a novel transcription factor that causes cardiac myocyte apoptosis and ventricular dysfunction. Circ Res，2006，98（9）：1177-1185.

[19] Zhang G， Abuduoufu A， Zhou X， Li Y， Zhang L， Lu Y， Zhang

J， Xin Q， Tang BP. Monocyte chemoattractant protein-1-induced protein in age-related atrial fibrillation and its association with circulating fibrosis biomarkers. Cardiology，2019，142（4）：244-249.

[20] Aoki K， Teshima Y， Kondo H， Saito S， Fukui A， Fukunaga N， Nawata T， Shimada T， Takahashi N， Shibata H. Role of indoxyl sulfate as a predisposing factor for atrial fibrillation in renal dysfunction. J Am Heart Assoc，2015，4（10）：e002023.

[21] 金嫻，梁永杰.高密度脂蛋白的作用进展.中国卫生产业，2011，8（21）：119，121.

[22] Murphy AJ， Woollard KJ， Hoang A， Mukhamedova N， Stirzaker RA， McCormick SP， Remaley AT， Sviridov D， Chin-Dusting J. High-density lipoprotein reduces the human monocyte inflammatory response. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28（11）：2071-2077.

[23] Navab M， Imes SS， Hama SY， Hough GP， Ross LA， Bork RW， Valente AJ， Berliner JA， Drinkwater DC， Laks H. Monocyte transmigration induced by modification of low density lipoprotein in cocultures of human aortic wall cells is due to induction of monocyte chemotactic protein 1 synthesis and is abolished by high density lipoprotein. J Clin Invest，1991，88（6）：2039-2046.

[24] Diederich W， Orsó E， Drobnik W， Schmitz G. Apolipoprotein AI and HDL（3） inhibit spreading of primary human monocytes through a mechanism that involves cholesterol depletion and regulation of CDC42. Atherosclerosis，2001，159（2）：313-324.

[25] Canpolat U， Aytemir K， Yorgun H， ?ahiner L， Kaya EB， ?ay S，

Topalo?lu S， Aras D， Oto A. The role of preprocedural monocyte-

to-high-density lipoprotein ratio in prediction of atrial fibrillation recurrence after cryoballoon-based catheter ablation. Europace，2015，17（12）：1807-1815.

[26] Satilmis S. Role of the monocyte-to-high-density lipoprotein ratio in predicting atrial high-rate episodes detected by cardiac implantable electronic devices. North Clin Istanb，2018，5（2）：96-101.

[27] Tekkesin AI， Hayiroglu MI， Zehir R， Turkkan C， Keskin M， Cinier G， Alper AT. The use of monocyte to HDL ratio to predict postoperative atrial fibrillation after aortocoronary bypass graft surgery. North Clin Istanb，2017，4（2）：145-150.

[28] Ulus T， Isgandarov K， Yilmaz AS， Vasi I， Moghanch?zadeh SH， Mutlu F. Predictors of new-onset atrial fibrillation in elderly patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention. Aging Clin Exp Res，2018，30（12）：1475-1482.

[29] Karata? MB， ?anga Y， ?pek G， ?zcan KS， Güng?r B， Durmu? G， Onuk T， ?z A， ?im?ek B， Bolca O. Association of admission serum laboratory parameters with new-onset atrial fibrillation after a primary percutaneous coronary intervention. Coron Artery Dis，2016，27（2）：128-134.

[30] Saskin H， Serhan Ozcan K， Yilmaz S. High preoperative mo-nocyte count/high-density lipoprotein ratio is associated with postoperative atrial fibrillation and mortality in coronary artery bypass grafting. Interact Cardiovasc Thorac Surg，2017，24（3）：395-401.

[31] 劉丽娟，郑东诞，李树彬，潘德茂，王强，张玮，高修仁.高频左心房起搏制作兔慢性房颤模型及电生理特性研究.中山大学学报：医学科学版，2009，30（6）：723-727.

（收稿日期：2019-10-12）

（本文编辑：杨江瑜）