如何从源头降低我国肝细胞癌发病率

刘建军　刘建国　刘常林　陈志平　牛蓓

【摘要】肝細胞癌（HCC）已占全球癌症死亡的第3位，其中半数以上病例在中国。目前我国HCC发病率仍无下降趋势，如何从源头降低HCC发病率至关重要。该文重点讨论了肝功能正常HBV携带者抗病毒治疗及他汀类药物干预非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病是否可以从源头降低相关HCC发病率等问题，并根据理论依据及临床观察资料提出可行性报告，旨在从源头降低HCC发病率。

【关键词】乙型肝炎病毒携带者;抗病毒治疗;非酒精性脂肪性肝病;酒精性肝病;肝细胞癌

【Abstract】Hepatocellular carcinoma （HCC） is the third leading cause of cancer death worldwide， and more than half of the patients are from China. At present， the incidence of HCC in China is still not declining. How to reduce the incidence of HCC from the source is of significance. In this article， whether antiviral therapy for hepatitis B virus （HBV） carriers with normal liver function and statins intervention in non-alcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease could reduce the incidence of related HCC from the source was investigated. According to the theoretical basis and clinical observational data， the feasibility report was proposed to discuss how to lower the incidence of HCC from the source in China.

【Key words】Hepatitis B virus carrier;Antiviral therapy;Non-alcoholic fatty liver disease;Alcoholic liver disease;Hepatocellular carcinoma

肝细胞癌（HCC）占全球癌症死因的第3位，其中半数以上病例在中国，仍是预后极差的恶性肿瘤之一[1]。现就如何从源头降低我国HCC发病率提出讨论。

一、肝功能正常HBV携带者抗病毒治疗是否能降低HCC发病率

我国80% ～ 90% HCC患者病因基础为HBV和丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染，根据HCC发病年龄分析，预测我国HBV相关HCC多发生在HBV感染后30 ～ 50年之间，而80%的HCC患者有HBV感染背景[2]。HBV感染后发生HCC的风险并非“乙型肝炎-肝硬化-肝癌三部曲”模式，部分HBV感染者未经乙型肝炎和肝硬化阶段而直接进入HCC期。笔者认为，导致这种现象的原因与慢性乙型肝炎（CHB）患者诊断缺乏肝脏组织病理学检查，或肝功能正常及肝组织病理学检查肝脏炎症活动度< G2的患者未接受抗HBV治疗有关。ALT升高患者抗病毒、抗炎治疗后，即使ALT活性单位受到抑制，HBeAg阳性患者持续维持血清学转换状态，仍为HCC高发人群，只有HBeAg或HBsAg持续血清学转换，才能降低HBV相关HCC发病率。我院近5年就医的233例HBV相关HCC患者中，126例（54.1%）否认肝功能异常及抗病毒治疗史，这一现象提示我们，ALT升高只能说明肝脏有急性炎症改变，与是否发生HBV相关性HCC无关。而ALT水平不能完全反映肝脏炎症活动性严重程度，因此，抗病毒治疗才能从源头降低HBV相关性HCC发生率，而抗HBV治疗依据应是HBV DNA及其标志物，而不是ALT。

虽然对CHB诊断以ALT >2×ULN（正常值上限）及肝脏炎症活动度> G2为依据，但因患者对肝脏穿刺活组织检查依从性差，目前国内多以ALT为诊断依据，远不能对HBV感染者肝脏是否受到损害及严重程度做出客观判断，这也是造成肝功能正常HBV感染者发生HCC主要原因。肝功能正常与否只能说明肝细胞是否存在“溶细胞性免疫损伤”或“非溶细胞性免疫损伤”，但目前没有任何证据证明通过检测ALT来证实与肝脏组织病理学改变的关系，说明ALT正常不能代表肝脏没有“非溶细胞性免疫损伤”及炎症改变的消失。因此，我们曾在2006年10月至2008年11月，对符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》慢性HBV及非活动性HBsAg携带者判断标准的146例患者进行了肝脏穿刺活组织病理学检查，其中HBeAg阳性69例、阴性77例，年龄分布于17 ～ 61岁，发现HBV及标志物阳性时间1 ～ 26年，既往检查肝功能及肝胆脾超声等均无异常改变[3]。146例HBV携带者肝脏组织病理学检查结果均存在不同程度炎症活动，其中< G1（有炎症活动改变，但未达G1） 8例（5.5%）、G1 78例（53.4%）、G2 53例（36.3%）、G3 7例（4.8%），而肝脏炎症活动的严重程度与年龄呈正相关，与HBV DNA水平无关或呈反比[4]。另有研究显示，近半数肝功能正常慢性HBV感染者肝脏炎症活动度> G2，HBV感染者无论是免疫耐受状态还是非活动HBV携带者，肝损害不仅不会停止，还会随年龄增长而逐渐加重[5-8]。还有研究显示，慢性HBV携带者HCC的发生率较非HBV感染者高100倍[9]。

目前HBV携带者是否应行抗病毒治疗仍有很多争议。欧洲肝病学会自2009年后多次更新版CHB诊疗指南均建议ALT > 1×ULN可考虑抗病毒治疗，而美国肝病学会与中华医学会肝病学分会和感染病分会制订CHB诊疗指南则强调ALT > 2×ULN给予抗病毒治疗[10-11]。降低抗病毒治疗标准或对HBV标志物阳性携带者给予抗病毒治疗是否能降低相关HCC发病率？笔者根据40余年临床观察认为，婴幼儿期感染HBV对肝细胞损害具有累加现象，是发生HCC的主要人群，HCC发生率上升至9% ～ 24%[12]。最近Zhu等[13]对18例1岁之前HBV感染婴儿使用拉米夫定治疗，于3、6、9和12个月，HBsAg累积转阴率分别为39%、67%、78%和83%，这一观察结果提示我们早期抗病毒治疗可减少乙型肝炎慢性化。因此降低CHB患者抗病毒治疗标准及对HBV携带者进行抗病毒治疗，对防止HBV相关HCC发生有重要意义[14]。

二、他汀类药物干预是否能降低非感染性肝病和HBV、HCV相关性HCC发病率

他汀类药物是否能降低非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝病（ALD）及HBV、HCV相关HCC发病率的研究较多。目前虽然HBV与HCV相关HCC发病率有下降趋势，但NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及ALD相关HCC发病资料越来越多，已成为我国隐源性肝硬化和HCC的重要原因之一。NAFLD肝硬化患者HCC年发病率约为1%左右[15]。部分NAFLD和NASH患者可不经过肝硬化阶段直接演变为HCC，15% ～ 50% NAFLD相关HCC患者在诊断HCC时没有肝硬化[16]。ALD演变成酒精性肝硬化多为HCC的癌前病变，每年约有1% ～ 2%的酒精性肝硬化患者并发HCC。通过这些资料分析及国内非感染性肝病相关HCC发病率的上升趋势，从源头解决非感染性相关HCC和HBV、HCV相关HCC一样，是降低我国HCC发病率主要措施之一。

他汀类药物降低HCC发病率作用机制仍在不断研究中。美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的Peter Tontonoz教授认为，胆固醇可以影响肠道干细胞的生长，反过来使肿瘤形成的速度加快了100倍以上，但没有解释其机制。目前多认为HCC与p53基因调控的3-羟基-3甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）抑制甲羟戊酸途径（MVP）竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶，使细胞内甲羟戊酸代谢途径中止，细胞内胆固醇合成减少，降低胆固醇及类异戊二烯水平，直接或间接影响肿瘤的生物学有关[17]。这些研究说明，他汀类药物通过靶向p53基因突变下游通路MVP抑制肿瘤发生。因他汀类药物本身就是HMG-CoA还原酶抑制剂，有望从源头降低我国NAFLD、ALD和HBV、HCV相关性HCC发病率。

根据上述情况分析，他汀类药物从源头降低HCC发病率值得我们关注。现有的研究已显示他汀类药物通过抑制肿瘤细胞增殖和黏附，诱导肝癌细胞凋亡及血管生成减少，减少非感染性肝病及HBV、HCV相关性HCC发病[18]。研究显示，他汀类药物可降低NAFLD及HBV、HCV相关HCC风险[19-20]。应用他汀类药物的病毒性肝炎患者肝癌的发生风险降低了37%[21]。如接受核苷酸类药物治疗方案中加入他汀类药物，可抑制肿瘤细胞增殖及血管增生等，显著降低HBV相关HCC发生率，推测两类药物联合使用对防止HBV相关HCC发生有协同作用[20]。他汀类药物降低HCC发病率另外的作用机制可能与良好的抗炎症和抗、逆转肝纤维化，减少高脂血症患者肝脏脂肪变，阻止NAFLD、ALD患者病情进展有关。而体外实验也显示了他汀类药物抑制肿瘤细胞的增殖和黏附及诱导肝癌细胞凋亡，佐证了他汀类药物降低HCC发生率的作用机制[22]。研究显示他汀类药物除能降低肝硬化失代偿及死亡风险外，还能降低这些患者发生HCC的风险[23]。同时起到潜在的抗肿瘤及抑制HCC转移、扩散作用，延长行肝动脉化学治疗栓塞及放射治疗和化学治疗的HCC患者的生存期及提高其生活质量[24]。

近年研究发现了HCC的发生与脂质代谢紊乱密切相关。2型糖尿病患者脂质代谢异常服用他汀类药物患者发生HCC风险比未服用者降低（OR = 6.05，95%CI 1.31 ～ 27.98），说明他汀类药物通过改善2型糖尿病患者脂质代谢，降低了HCC风险。在此后的研究中将进一步证实他汀类药物除降低血脂外，还能从源头降低NAFLD、ALD相关HCC发病率的这一事实，让我们共同为开拓新的防癌、抗癌思路努力！

关于他汀类药物肝脏安全性问题：目前在国内，因考虑慢性肝病患者药物清除率下降，导致血药浓度升高及潜在肝脏损害作用，临床医师在慢性肝病中较少使用。但FDA已于2014年宣布了美国国家脂质协会（NLA）他汀类药物安全性的评估结果，宣布服用他汀类药物无需再常规监测肝功能，他汀类药物引起肝衰竭每年的发生率仅为1/100万，与普通人相当。也有荟萃分析显示他汀类药物可改善NAFLD患者血清ALT水平和肝脏超声学改变[25]。Avins等[26]对93 106例慢性肝病（NAFLD、HBV、HCV等相关性慢性肝病）患者进行回顾性分析，结果显示他汀类药物不仅不增加肝脏毒性作用，反而对肝功能有一定保护作用。我们认为应用他汀类药物时并非剂量越大其效果越好，目前国内使用他汀类药物的用量有一定限制，如阿托伐他汀不超过40 mg/d为宜[27]。根据这些资料和我们临床应用情况分析，他汀类药物治疗NAFLD、ALD、HBV及HCV等相关性肝损伤及代偿性肝硬化引起转氨酶轻度升高的患者安全性良好，引起严重药物性肝损伤和肝衰竭罕见，值得我们重视。

三、小结与展望

目前我国HCC发病率仍无下降趋势，NAFLD及ALD相关性HCC发病率上升。本文旨在探讨如何从源头降低HCC发病率，这些内容包括：①对HBV携带状态及非活动性HBsAg携带者，无论ALT是否升高及肝臟炎症活动度是否> G2均应给予核苷酸类药物抗病毒治疗，避免HBV对肝细胞损害的加重和防止HBV对新生肝细胞感染。②对CHB患者联合使他汀类药物防止p53基因突变，通过改善糖异生与脂质代谢等，从源头降低HBV相关性HCC发生。③建议加强对合并高脂血症的肝病患者的管控，从饮食、运动结构抓起，必要时或年龄> 40岁可药物干预。NAFLD及ALD患者应用他汀类药物，既能收到降低血脂，保护心、脑血管外，还能收到理想抗、逆转肝纤维化，防止血管生成效果，对从源头降低相关HCC的作用已突显。④他汀类药物对各种原因肝硬化及HCC患者相关并发症的防治作用也引起了关注。

笔者就以上问题期待与同道们交流，为从源头降低我国HCC发病率而共同努力！

参 考 文 献

[1] 夏锋，张大志.不典型增生结节与肝癌癌前病变.中华肝脏病杂志，2019，27（7）：481-482.

[2] 董菁，江家驥.肝炎病毒相关性肝细胞癌的抗病毒治疗现状与挑战.临床肝胆病杂志，2017，33（7）：1270-1273.

[3] 中华医学会肝病学分会，感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志，2005，13（12）：881-891.

[4] 刘建军，丁波，徐占浩，李新发，孙真，刘江，陈凤永，程群，李华.慢性HBV与非活动性HBsAg携带者肝组织学特点与临床关系.深圳中西医结合杂志，2009，19（4）：216-219.

[5] 刘腾飞，李琼洁，邓春青，张缭云.肝功能正常慢性HBV感染者肝组织学炎症程度相关因素分析.肝脏，2016，21（4）：273-276.

[6] 李伟，徐葵花，赵守松. ALT轻度升高的慢性HBV感染者临床特征与病理学的关系.临床肝胆病杂志，2017，33（11）：2123-2126.

[7] 丁洋，窦晓光.ALT正常的慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略.临床肝胆病杂志，2018，34（5）：926-929.

[8] 刘立，刘春云，王霖，刘云华.低水平HBsAg患者肝组织病理学变化及其相关因素分析.中华肝脏病杂志， 2017， 25（7）：526-528.

[9] Bakhshinejad B， Sadeghizdeh M. Bacteriophages and their applications in the diagnosis and treatment of hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol， 2014，20（33）：11671-11683.

[10] 张晶巧，李苗苗，祁兴顺，曾庆磊.《2018年美国肝病学会乙型肝炎指南：慢性乙型肝炎预防、诊断和治疗（更新）》摘译.临床肝胆病杂志，2018，34（4）：737-742.

[11] 中华医学会肝病学分会，感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）.中华肝脏病杂志，2015，23（12）：888-905.

[12] 龙琴，姚云清，颜成果.慢性乙型肝炎病毒携带者抗病毒治疗必要性的研究进展.中华肝脏病杂志，2016，24（6）：465-468.

[13] Zhu SS， Dong Y， Wang LM， Liu WW， Zhao P. Early initiation of antiviral therapy contributes to a rapid and significant loss of serum HBsAg in infantile-onset Hepatitis B. J Hepatol， 2019， 71（5）： 871-875.

[14] 刘建军，智红.慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换后治疗问题.肝脏，2010，15（2）：142-143.

[15] Alswat KA， Fallatah HI， Al-Judaibi B， Elsiesy HA， Al-Hamoudi WK， Qutub AN， Alturaify N， Al-Osaimi A. Position statement on the diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease. Saudi Med J，2019，40（6）：531-540.

[16] Baffy G， Brunt EM， Caldwell SH. Hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease： an emerging menace. J Hepatol， 2012， 56（6）：1384-1391.

[17] 王芳，蔡璐，蔡丰丰，余自成.甲羟戊酸途径抗肿瘤机制的研究进展.世界临床药学，2018，39（1）： 59-61.

[18] Pose E， Trbicka J， Mookerjee RP， Angeli P， Gines P. Statins： old drugs as new therapy for liver diseases？ J Hepatol，2019，70：194-202.

[19] Chen CI， Kuan CF， Fang YA， Liu SH， Liu JC， Wu LL， Chang CJ， Yang HC， Hwang J， Miser JS， Wu SY. Cancer risk in HBV patients with statin and metformin use： a population-based cohort study. Medicine（Baltimore）， 2015，94（6）：e462.

[20] Hsiang JC， Wong GL， Tse YK， Wong VW， Yip TC， Chan HL. Statin and the risk of hepatocellular carcinoma and death in a hospital-based hepatitis B-infected population： a propensity score landmark analysis. J Hepatol，2015，63（5）：1190-1197.

[21] Singh S， Singh， PP， Singh AG， Murad MH， Sanchez W. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular cancer： a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology， 2013， 144（2）：323-332.

[22] Simon TG， Bonilla H， Yan P， Chung RT， Butt AA. Atorv-astatin and fluvastatin are associated with dose-dependent reductions in cirrhosis and hepatocellular carcinoma，among patients with hepatitis C virus： results from ERCHIVES. Hep-atology，2016，64（1）：47-57.

[23] Pollo-Flores P， Soldan M， Santos UC， Kunz DG， Mattos DE， da Silva AC， Marchiori RC， Rezende GF. Three months of simvastatin therapy vs. placebo for severe portal hyperension in cirrhosis： a randomized controlled trial. Dig Liver Dis，2015，47（11）：957-963.

[24] Shao JY， Lee FP， Chang CL， Wu SY. Statin-based palliative therapy for hepatocellular carcinoma. Medicine（Baltimore），2015，94（42）：e1801.

[25] Eslami L， Merat S， Malekzadeh R， Nasseri-Moghaddam S， Aramin H. Statins for non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis. Cochmne Database Syst Rev，2013，（27）： CD008623.

[26] Avins AL， Manos MM， Ackerson L， Zhao W， Murphy R， Levin TR， Watson DJ， Hwang PM， Replogle A， Levine JG. Hepatic effects of lovastatin exposure in patients with Liver disease： a retrospective cohort study. Drug Saf，2008，31（4）：325-334.

[27] Huang YW， Lee CL， Yang SS， Fu SC， Chen YY， Wang TC， Hu JT， Chen DS. Statins reduce the risk of cirrhosis and its decompensation in chronic hepatitis B patients：anationwide cohort study. Liver，Am J Gastroenterol，2016，111（7）：976-985.

（收稿日期：2019-11-08）

（本文編辑：郑巧兰）