中药封包联合蜡疗治疗奥沙利铂诱导的轻中度癌性神经病理性疼痛的疗效研究

李明珠，王文萍，金圣博

奥沙利铂诱导的癌性神经病理性疼痛的发病率高达90.5%［1］，且病程持续时间长［2］，严重影响患者生活质量及化疗的连续性，其临床表现为典型的“手套和袜子”感觉障碍，包括手和脚麻木、感觉异常、持续性自发疼痛和冷刺激过敏［3］，进一步发展可限制患者的肢体活动，有严重的致残性［4］。目前此病的发病机制尚不明确，西药治疗以应用止疼类药物、抗抑郁类药物、麻醉药物［5］为主，但疗效不佳且不良反应较大，是临床治疗难题；而中医外治法治疗此病具有独特优势，逐渐成为临床研究热点。本研究采用经方黄芪桂枝五物汤制作的中药封包联合蜡疗治疗奥沙利铂诱导的轻中度癌性神经病理性疼痛疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 西医诊断：奥沙利铂化疗后，表现为典型的“手套和袜子”神经病变，出现以感觉为主的症状，包括烧灼感、麻木、麻痹、持续性的自发疼痛、痛觉过敏、寒冷刺激过敏、深浅感觉障碍（如痛温觉、位置觉下降）［6］。疼痛程度依据疼痛数字评价量表（NRS）评估［7］，见表 1。

表1 疼痛数字评价量表Table 1 Numeric Rating Scale

中医诊断：符合《中医内科学》［8］“麻木”“不仁”“痛痹”等病，辨证分型为气血不足、寒凝经脉证，临床表现为手足四肢疼痛较剧、遇冷则痛甚、麻木、不仁、畏寒肢冷，舌淡苔薄白，脉弦紧。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：（1）恶性肿瘤患者经过奥沙利铂化疗后（1年内）明确诊断为化疗后癌性神经病理性疼痛；（2）轻中度疼痛患者；（3）体力状况：KPS评分＞70分；（4）年龄24～70岁；（5）神清语明，对自身疼痛及一般状况有正确判断能力，且能配合评估疼痛及中医症状；（6）同意接受试验治疗方案并签署知情同意书。排除标准：（1）患有心、脑、肾严重合并症的患者；（2）其他疾病相关的神经病理性疼痛患者，如糖尿病周围神经病变；（3）存在手足感染破溃的患者；（4）对中药外用药物皮肤过敏的患者；（5）四肢部位存在恶性肿瘤或骨转移、骨损伤的患者。

1.3 病例脱落、剔除、终止标准 （1）依从性差，研究中不能配合按周期治疗者；（2）治疗观察过程中出现皮肤严重过敏的患者；（3）病情突然发生剧烈变化，影响和干扰本研究结果的患者；（4）中途因不能耐受药物原因或自身原因主动退出者。

1.4 一般资料 本研究为单中心、前瞻性、随机对照研究，收集2018年2月—2019年2月辽宁省肿瘤医院中西医结合科门诊、住院部患者中明确诊断为奥沙利铂诱导的轻中度癌性神经病理性疼痛患者65例。按照就诊顺序及电脑随机数字表法，以1∶1比例随机分为试验组32例和对照组33例。两组患者性别、年龄、病程、疼痛程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。治疗前血常规、肝肾功能、凝血功能、心电图等指标均正常。治疗前充分告知患者本人及其家属相关事项，并让其签署知情同意书。本研究经辽宁省肿瘤医院伦理委员会审核并批准通过。

1.5 方法

1.5.1 试验组 中药封包配合蜡疗联合盐酸度洛西汀（欣百达，LILLYDELCARIBE，INC） 口服，30 mg/次，2次/d，治疗21 d。具体操作：蜡疗采用蜡饼法（重庆优玛智能蜡疗系统YLLZ-180）包裹四肢至肘膝关节处，内用中药封包。根据“温经通络法”，中药封包采用黄芪桂枝五物汤（源自《金匮要略》：黄芪30 g、桂枝24 g、芍药24 g、生姜50 g、大枣8枚）中五味药物按原方（15∶12∶12∶25∶12）比例配比，使用破壁机研磨极细粉后（辽宁省肿瘤医院制剂室委托加工），用38～40 ℃纯净水按照药粉和水1∶3的比例混合均匀，使用纱布浸透药液湿敷于四肢部位及手足表面包裹至肘膝关节处，外敷无菌无渗透性敷料（保鲜膜）封包后，外用1 cm石蜡饼包裹并用绑带固定于肢体上，30 min/次，1次/d，上午进行。

1.5.2 对照组 盐酸度洛西汀口服30 mg/次，2次/d，治疗21 d。

1.6 观察指标 治疗前和治疗后分别检测和记录一次。

1.6.1 疼痛情况 采用NRS［7］结合问诊，由研究人员和患者共同完成疼痛程度评估。疼痛缓解情况采用NRS和WHO疼痛疗效评价［7］双重判定的方法：（1）完全缓解：无疼痛感觉，NRS评分为0分；（2）部分缓解：痛感较前明显减轻，日常生活、睡眠不受影响，NRS评分减少1/2～3/4；（3）轻度缓解：痛感较前减轻，但仍自觉有明显痛感，NRS评分减少小于1/2；（4）无效：痛感与给药前相比无变化，NRS评分无变化。

1.6.2 周围神经毒性分级 周围神经毒性诊断和分级参见美国国家癌症研究所的一般毒性评价标准（NCICTCAE V3.0）2［9］，详见表 3。

表2 两组患者一般资料比较Table 2 Comparison of general information between two groups of patients

表3 美国国家癌症研究所的一般毒性评价标准2Table 3 NCI -CTCAE V3.0.2

1.6.3 胫神经和正中神经运动传导速度（MCV）及感觉传导速度（SCV） 室温保持在23～26 ℃，患者平卧清醒状态下电刺激胫神经和正中神经，使用肌电图与诱发电位仪（上海诺诚，NeuroCare-C）检测MCV和SCV［10］。胫神经MCV（刺激点腘窝、记录点廻短展肌），胫神经SCV（刺激点足大趾，内踝），正中神经MCV（刺激点肘、记录点姆短展肌），正中神经SCV（刺激点足中指，腕部）。

1.6.4 中医症状评分 根据《中药新药临床研究指导原则》［11］评分，包括疼痛、麻木、畏寒肢冷、乏力、遇冷加重5项，每项症状根据无、轻、中、重的临床表现分为0～3分。

1.6.5 实验室指标 采用ELISA法测定患者外周静脉血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）水平，严格按照试剂使用说明进行操作。

1.6.6 安全性指标 治疗前后查血、尿、便常规，肝肾功能，凝血功能及心电图。

1.7 统计学方法 采用SPSS 22.0软件包进行数据分析。计量资料以（x ±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疼痛情况比较 治疗前试验组和对照组NRS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组NRS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组和对照组治疗前后NRS评分组内比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。试验组疼痛缓解情况优于对照组，差异有统计学意义（Z=-2.547，P＜0.05，见表5）。

表4 两组治疗前后NRS评分比较（±s，分）Table 4 Comparison of mean NRS scores between two groups before and after treatment

表4 两组治疗前后NRS评分比较（±s，分）Table 4 Comparison of mean NRS scores between two groups before and after treatment

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 33 3.5±1.6 2.5±2.1a试验组 32 3.5±1.7 1.3±1.6a t值 0.216 -2.585 P值 0.887 0.012

表5 两组疼痛缓解情况〔n（%）〕Table 5 Status of pain relief between two groups

2.2 两组周围神经毒性分级比较 治疗前试验组和对照组周围神经毒性分级比较，差异无统计学意义（Z=-0.452，P＞0.05）；治疗后试验组周围神经毒性分级低于对照组，差异有统计学意义（Z=-2.048，P＜0.05）。试验组和对照组治疗前后周围神经毒性分级组内比较，差异有统计学意义（Z=2.390、-4.767，P＜0.05，见表 6）。

2.3 两组胫神经和正中神经MCV及SCV比较 治疗前两组胫神经和正中神经的MCV、SCV比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组胫神经和正中神经的MCV、SCV快于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组胫神经和正中神经的MCV、SCV快于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表7）。

2.4 两组中医症状评分比较 治疗前两组中医症状评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组疼痛、麻木、畏寒肢冷、乏力、遇冷加重评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组和对照组治疗前后疼痛、麻木、畏寒肢冷、乏力、遇冷加重评分组内比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表8）。

表6 两组治疗前后周围神经毒性分级比较〔n（%）〕Table 6 Comparison of peripheral neurotoxicity between two groups before and after treatment

表7 两组治疗前后胫神经和正中神经的MCV、SCV比较（±s，m/s）Table 7 Comparison of MCV and SCV between tibial nerve and median nerve between two groups before and after treatment

表7 两组治疗前后胫神经和正中神经的MCV、SCV比较（±s，m/s）Table 7 Comparison of MCV and SCV between tibial nerve and median nerve between two groups before and after treatment

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；MCV=运动传导速度，SCV=感觉传导速度

组别 例数 胫神经MCV 胫神经SCV 正中神经MCV 正中神经SCV治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 33 29.89±5.61 35.05±6.05a 29.82±5.71 34.89±6.13a 34.46±3.04 49.34±4.74a 39.48±2.69 47.96±3.31a试验组 32 30.77±4.17 39.35±5.37a 30.61±4.67 38.79±6.15a 34.12±4.04 54.02±3.74a 38.68±3.01 54.91±2.85a t值 -0.793 3.507 0.937 2.825 0.166 3.654 -0.602 6.480 P值 0.435 0.002 0.357 0.009 0.870 0.001 0.552 ＜0.001

表8 两组治疗前后中医症状评分比较（±s，分）Table 8 Comparison of mean TCM symptom scores between two groups before and after treatment

表8 两组治疗前后中医症状评分比较（±s，分）Table 8 Comparison of mean TCM symptom scores between two groups before and after treatment

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 疼痛 麻木 畏寒肢冷 乏力 遇冷加重治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 33 2.85±0.75 1.82±0.41a 2.11±0.76 1.52±0.64a 1.74±0.52 1.73±0.54 2.23±1.11 1.53±0.78a 2.16±0.92 1.52±0.65a试验组 32 2.91±0.81 1.10±0.78a 2.17±0.82 0.30±0.66a 1.73±0.54 1.53±0.58a 2.16±1.16 0.47±0.51a 2.18±1.05 0.64±0.64a t值 -0.390 -5.478 -0.723 -8.618 -0.291 -4.641 0.667 6.463 0.864 5.498 P值 0.698 ＜0.001 0.473 ＜0.001 0.772 ＜0.001 0.791 ＜0.001 0.801 ＜0.001

2.5 两组TNF-α、IL-1β水平比较 治疗后试验组TNF-α、IL-1β水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表9）。

2.6 安全性指标 治疗后试验组有2例转氨酶轻度升高，对照组有3例转氨酶轻度升高，升高均小于参考值2倍，不属于严重不良反应，其余未发现血、尿、便常规及肝肾功能、凝血功能、心电图等方面异常，均没有严重不良反应发生。

3 讨论

奥沙利铂诱导的轻中度癌性神经病理性疼痛为难治性疾病，发病机制有多种理论：离子通道学说、轴突神经病变学说、中枢神经敏化学说、神经细胞凋亡学说［5］等，均与外周神经损伤相关。中医学认为其病因与“虚”“寒”“痹”相关，其中单一或多个因素同时致病。化疗药物在中医学上被认为是邪毒之品，肿瘤患者素本体虚，化疗药物损伤机体正气，更使阴阳气血亏损，阳气损伤则温煦不足，气血运行不畅，不能达于肢端四末；阴血内虚则不能充盈血脉，因此遇寒更会使营血凝滞，导致手足及肢端疼痛、麻木不仁，中医根据其疼痛、麻木、遇冷加重、畏寒肢冷、感觉障碍等临床表现，将其归属于“麻木”“不仁”“络病”“痛痹证”等病症的范畴，治疗此病以温阳通络除痹为原则。《金匮要略》中记载“血痹阴阳俱虚，寸口关上微，外证身体不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之”，本方中黄芪、桂枝益气温阳以通络，芍药养阴缓急以止痛，生姜、大枣既可调营卫又可散风寒，多药合用可增加血液循环、通络除痹止痛，与此病气血亏虚、寒凝阻滞的病机相合，全方配伍，既可益气温阳通络以止痛，又可散寒通脉来祛邪。而蜡疗属于接熨法的一种，《本草纲目》云“用蜡二斤，于悉罗中熔，捏作一兜鍪，可合脑大小，搭头致额，其病立止也”，主治关节强直冷痛，肢体风寒湿痹。现代研究发现黄芪桂枝五物汤能显著提高奥沙利铂损伤模型大鼠坐骨神经传导速度［12］及减轻神经髓鞘的病理形态及超微结构的病变［13］，缩短病变持续时间，减轻疼痛过敏［14］。现代研究表明蜡疗可改善血液循环，对疼痛、功能障碍和神经修复有一定的效果［15-16］。本研究将两者结合其显著优势在于，蜡饼覆盖于熨药时，可使局部形成封闭状态，凝固后仍可在70～80 min保持40～48 ℃，同时温热保温效果良好［17］，促进经皮渗透吸收，加强有效成分持续渗入，发挥中药的功效，使患者手足四肢得到双重治疗作用，避免口服中药的消化道反应，达到治疗疾病的目的。

表9 两组治疗后TNF-α、IL-1β水平比较（±s）Table 9 Comparison of mean TNF-α and IL-1β levels between two groups after treatment

表9 两组治疗后TNF-α、IL-1β水平比较（±s）Table 9 Comparison of mean TNF-α and IL-1β levels between two groups after treatment

注：TNF-α=肿瘤坏死因子α，IL-1β=白介素1β

组别 例数 T N F-α（f m o l/m l）I L-1 β（n g/L）对照组 3 3 2.5 5±0.2 7 1.4 2±0.1 4试验组 3 2 1.5 3±0.2 9 0.9 0±0.0 9 t值 -1 4.6 3 4 -1 8.0 3 5 P值 ＜0.0 0 1 ＜0.0 0 1

本研究结果显示，试验组疼痛缓解情况优于对照组、周围神经毒性分级低于对照组，试验组胫神经和正中神经的MCV、SCV快于对照组，与肌电图神经传导速度检测能够早期发现此病的研究结果［18］一致，试验组疼痛、麻木、畏寒肢冷、乏力、遇冷加重评分低于对照组，TNF-α、IL-1β水平低于对照组，与神经胶质细胞活化释放的TNF-α，IL-1β在此病发展中起着重要的作用［19］，而当神经损伤时表达明显升高［20-21］的研究相符合，进一步肯定了此治疗方法对于神经修复及各炎性因子的调节作用。

综上所述，中药封包联合蜡疗治疗奥沙利铂诱导的轻中度癌性神经病理性疼痛疗效确切，可有效缓解疼痛，改善周围神经毒性分级，提高胫神经和正中神经的MCV、SCV，降低中医症状评分及TNF-α、IL-1β水平，且安全性良好。

作者贡献：李明珠进行研究设计与实施、资料收集整理，撰写论文并对文章负责；王文萍进行研究设计和指导并对文章负责；金圣博进行数据统计、论文整理与修改并对文章负责。

本文无利益冲突。