拉克酰胺治疗部分发作性癫痫的药动学及安全性评价

田文静,孙祖真,马倩倩,杨燕

癫痫一种由多种因素引起的脑部神经元过度异常放电，造成中枢神经系统短暂性、发作性及反复性的功能失常为临床特征的神经系统慢性疾病[1]。调查显示，目前全球有不低于5 000万的癫痫患者，可用一种药物进行治疗的有70%左右，剩余患者需要多种药物联合治疗，较为棘手[2]。部分发作性癫痫是临床常见的一种癫痫类型，容易向难治性癫痫转化[3]。拉克酰胺是一种新型的抗癫痫药物，于2008年被美国FDA和欧盟EMA批准上市，主要针对临床部分发作性癫痫患者的辅助治疗[4]。拉克酰胺主要通过对钠通道失活进行选择性促进，并对脑衰蛋白介导调控蛋白-2(CRMP-2)具有较好调节作用，同时还具有一定抗惊厥及神经痛缓解效果[5]。拉克酰胺对于部分发作性癫痫的临床疗效已在欧美证实并报道[6]。但是目前我国临床上少有关于拉克酰胺在治疗部分发作性癫痫方面的报道。故本研究探讨拉克酰胺治疗部分发作性癫痫的药动学及安全性，为部分发作性癫痫的临床治疗提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年1月—2018年8月济宁医学院附属医院神经内科诊治部分发作性癫痫患者96例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组48例。2组患者在性别、年龄、病程及联合用药等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。2组患者均无家族遗传史及合并症。另将观察组患者按照年龄不同分为儿童亚组(n=15)和成年亚组(n=33)，分析年龄对经拉克酰胺治疗部分发作性癫痫患者药动学指标的影响。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①符合国际抗癫痫联盟制定的“癫痫和癫痫综合征分类”中关于部分性或部分继发全身性癫痫发作的诊断标准[7]；②经相关抗癫痫药物治疗3个月以上，仍有发作者；③临床资料完整者。(2)排除标准：①对本研究药物过敏者；②妊娠、哺乳期患者；③嗜烟酒或药物滥用者；④影响药物吸收和代谢疾病者；⑤梅毒抗体、HIV抗体、丙肝抗体或乙肝表面抗原阳性者；⑥近期有缺血或失血200 ml者；⑦进行性神经系统疾病和颅内占位性病变者；⑧依从性差，中途退出者。

表1 2组患者基线资料比较

1.3 治疗方法 2组患者的联合用药方案为加巴喷丁+卡马西平、丙戊酸钠+苯妥英钠、丙戊酸钠+卡马西平，维持血药浓度为正常范围。对照组患者在联合用药基础上给予安慰剂(江西青峰药业有限公司)治疗，观察组患者给予拉克酰胺片(比利时 UCB 公司)治疗，以50 mg/d为初始剂量，并按照每周50 mg增加量，直至200～400 mg/d的推荐剂量，并结合患者的不良反应及临床症状制定适合个人的维持剂量，随访10个月。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 脑电图检查及评定：采用数字脑电图仪[BM-1116型，西化仪(北京)科技有限公司]对患者头颅扫描。根据治疗前后脑电图变化将其分为癫痫放电增加或减少<25%为无变化，减少25%～49%为好转，减少50%以上为明显好转，癫样放电完全消失为正常。改善率=(正常+明显好转+好转)/总例数×100%。

1.4.2 药动学指标测定：采集观察组患者服拉克酰胺前和给药后15 min、45 min、1 h、1.5 h、2 h、3 h、5 h、8 h、12 h、24 h、36 h、48 h及72 h的肘部静脉血5 ml，离心前将其置于冰水浴中保存，之后在4℃条件下，离心取血浆，置于-70℃条件下冰箱保存，采用液相色谱串联质谱(其中质谱仪、液相色谱泵及自动进样器购于安捷伦)对患者AUC0-t、AUC0-∞、药峰浓度(Cmax)、末端消除半衰期(T1/2)、达峰时间(Tmax)水平进行测定。

1.4.3 生活质量及认知功能评分：采用癫痫患者生活质量量表(QOLIE-31)、威斯康星卡片分类测验(WCST)及简易智能精神状态检查量表(MMSE)对患者生活质量及认知功能进行评定。QOLIE-31量表有7个方面(综合生活质量、社会功能、药物不良反应、认知功能、精神疲乏、情绪健康及对发作的担忧等7个)31个项目，问卷总分100分，生活越差得分越低[8]。WCST测验依据完成分类数、非持续错误数、持续错误数、正确次数及总测验数5项指标对结果进行评定[9]。MMSE评定量表包含有视空间、延时记忆、短时记忆、计算和注意力、语言记忆、地点定向、时间定向等功能，回答不知道或错误计0分，回答正确计1分，总分为30分,分值越高，患者精神状态越好[10]。

1.4.4 不良反应：记录2组患者治疗过程中出现的不良反应。

1.5 临床疗效评价标准 评价患者治疗第5～16周时的临床疗效，并结合患者每月癫痫发作次数对患者临床综合疗效进行分析[11]。其中发作次数减少<50%者为无效；发作次数减少≥50%者为有效；发作次数减少>75%者为显效；不再发作为完全控制。总有效率=(完全控制+显效+有效)/例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 观察组患者治疗总有效率为91.67%，明显高于对照组的52.08%(χ2=18.603，P<0.001)，见表2。

2.2 2组脑电图变化比较 观察组患者脑电图改善优于对照组，差异具有统计学意义(χ2=6.918，P=0.009)，见表3。

2.3 2亚组药动学指标比较 成年亚组患者AUC0-t、AUC0-∞、Cmax及T1/2水平明显高于儿童亚组，Tmax明显低于儿童亚组(P<0.05)，见表4。

2.4 2组生活质量及认知功能评分比较 对照组患者治疗前后生活质量及认知功能评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，观察组治疗后QOLIE-31、MMSE评分升高，WCST评分降低，且改善程度优于对照组(P<0.01)，见表5。

表5 2组患者治疗前后生活质量及认知功能评分比较分)

2.5 2组癫痫发作次数比较 随着治疗的进行，2组患者癫痫发作次数均逐渐降低，且观察组患者癫痫发作减低次数较对照组更为显著(P<0.01)，见表6。

2.6 2组不良反应发生情况比较 治疗过程中，对照组患者头痛3例，胃肠道不适4例，头晕3例，不良反应发生率20.8%(10/48)，予临床常规处理缓解。观察组患者头痛3例，胃肠道不适6例，头晕3例，交界性心律1例，不良反应发生率27.1%(13/48)，均未停药处理，几天后缓解。2组患者不良反应发生率差异无统计学意义(χ2/P=0.061/0.805)。

表2 2组治疗后临床疗效比较 [例(%)]

表3 2组患者治疗后脑电图变化比较 [例(%)]

表4 不同年龄患者经拉克酰胺治疗部分发作性癫痫的药动学指标比较

表6 2组患者治疗前后癫痫发作次数比较次/月)

3 讨 论

多项临床研究显示，社会心理因素、手术治疗情况、抗癫痫药物数量、脑电图特征、发作间隔时间、发作形式及类型、年龄、病程等均是引发癫痫患者并发认知功能降低的影响因素[12]。而Chung等[13]认为，长期服用抗癫痫药物进行治疗，可引起认知功能降低等不良发应，严重影响患者的生活质量。拉克酰胺是一种近期推出的癫痫辅助治疗药物，对部分发作性癫痫具有潜在的效益，同时经多中心随机及安慰剂设定的临床研究所证实[14]。Chouchi等[15]研究显示，长期进行拉克酰胺单药治疗会引起呼吸道感染等多种不良反应，临床上常与常规抗癫痫药物联用。本研究结果提示，拉克酰胺辅助治疗部分发作性癫痫，可更好地改善患者认知功能，提高患者生活质量。这可能是由于拉克酰胺是一种辅助传统型电压门控钠离子通道阻滞剂类抗癫痫药物，与奥卡西平、拉莫三嗪、苯妥英钠、卡马西平等药物相互作用可起到治疗神经毒性的效果[16]。另外，拉克酰胺还是一种新型的功能性氨基酸，可以对与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点相结合物质产生拮抗性，具有双重抗癫痫机制[17]。拉克酰胺对患者认知功能的改善效果可能是与其他抗癫痫药物相互作用，削弱其认知功能不良反应程度，并可能对癫痫发作的良好控制所致。

本结果表明，年龄对拉克酰胺治疗部分发作性癫痫的药动学影响显著，与Zhang等[18]研究相一致。这可能主要是由于与成年人相比，儿童患者的肾脏清除率较高，且年龄越小清除率越高，因此成年组患者药物半衰期相对较大。另外，随着年龄的增加，机体体表面积也相应增加，其肾脏清除率呈现下降趋势，稳态血药浓度随之升高，与Punia等[19]、Mäkinen等[20]研究相符。对于拉克酰胺治疗部分发作性癫痫的安全性评价，本结果提示，2组患者均未出现严重不良反应，且未进行特殊治疗，患者可自行恢复。但近年有研究显示，长期拉克酰胺治疗可能引发患者心律失常，持续性的低剂量拉克酰胺可引发房颤，高剂量可诱发房颤/房扑急性发作，心律失常风险增加[21]。临床研究显示，拉克酰胺主要通过房室传导阻滞及P-R间期延长对患者心脏安全产生影响[22]。Yildiz等[23]通过对住院患者、健康受试者及麻醉动物心电图研究也证实了这一观点。本研究中出现1例交界性心律失常，未进行干预，自动恢复。目前国内外临床对于长期服用拉克酰胺的心脏安全不良反应事件，多作为个案进行处理，国内对其研究也相对较少，缺乏充足的证据证实，但是对此临床医师需引起重视，并进行适当的风险监测和评估。

综上所述，拉克酰胺治疗部分发作性癫痫患者，可以明显改善其认知功能和生活质量，降低癫痫发作次数，其药动学指标与年龄存在一定相关性，治疗过程中不良反应轻，疗效显著，具有较好的临床应用价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

田文静：实施研究过程；孙祖真：资料搜集整理，进行统计学分析；马倩倩：论文修改，提出研究思路，分析试验数据；杨燕：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写