血清肿瘤标记物检测在系统性红斑狼疮诊断中的价值

龙洁,周璐,魏萌

作者单位: 610031 成都,西南交通大学医学院(龙洁、魏萌);710038 西安,空军军医大学唐都医院肾脏内科(周璐); 610031 成都,西部战区总医院风湿免疫科(魏萌)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病,其临床特征具有多样性,与多种自身抗体、免疫复合物形成、沉积以及其他免疫过程相关[1]。 其免疫特征为慢性免疫激活和多种免疫表型,包括全身各器官系统,如皮肤、肌肉骨骼系统、神经系统、血液系统、肾脏和浆膜等。 因此,SLE 的诊断通常依赖于临床表现和免疫学相关检查[2-3]。 有研究发现SLE、类风湿性关节炎或系统性硬化等患者会出现肿瘤标记物升高[4-5]。 肿瘤标志物是由恶性细胞产生的物质,可以用于癌症的诊断或随访,同时肿瘤标记物也具有免疫和炎性反应功能,可在炎性疾病中增高[6]。 为验证肿瘤标志物水平与SLE 活动性的相关性,本研究检测SLE 患者癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、糖类抗原125(carbohydrate antigen125,CA125)、CA 153 和CA 199 的血清水平,分析上述标志物水平与SLE 患者疾病活动性之间的相关性,探讨各肿瘤标志物对于SLE 诊断及活动度的临床价值,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2016 年7 月—2018 年12 月唐都医院肾脏内科及风湿免疫科收治的SLE 患者89例,其中男20 例,女69 例,平均年龄(38.0±10.0)岁。全部患者均符合1997 年美国风湿病学会(ACR)修订的SLE 分类标准[7-8],并按SLE 疾病活动指数 (systemic lupus erythematosus disease activity index, SLEDAI)判定患者疾病活动情况[9]。 根据SLEDAI-2000评分分为活动期亚组(SLEDAI 评分>4 分)57 例和稳定期亚组(SLEDAI 评分0^4 分)32 例。 纳入标准:符合SLE 诊断标准,年龄 20^49 岁;临床资料完整;遵医嘱服药,治疗过程中配合相关检查。 排除标准:患有其他自身免疫性疾病;患有血液系统疾病,有恶性肿瘤病史;合并心、肺、肝、肾等器官功能障碍者;妊娠或哺乳期妇女;精神障碍不能正常交流者。 选取同期于医院体检科健康体检者100 例作为健康对照组,其中男31例,女69 例,平均年龄(36.0±8.0)岁。 本研究经医院医学伦理委员会审核通过,全部受试者或其家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 检测指标与方法

1.2. 1 红细胞沉降率(ESR)和血清C 反应蛋白(CRP)测定 SLE 组患者于入院次日、健康对照组于体检当天采集空腹外周静脉血1.6 ml 至EDTA-K2 抗凝采血管中,混匀后垂直嵌在血沉架上,室温下置1 小时,观察记录ESR 测定结果。 CRP 水平采用免疫荧光法检测,试剂盒购自广州阳普医疗科技股份有限公司,全部操作按试剂盒说明进行。

1.2.2 血清补体和免疫球蛋白检测 抽取空腹肘静脉血10 ml,2 000 r/min 离心5 min,取上层血清,置-70℃低温下保存,30 min 内送检,血清补体(C3、C4)和免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平采用免疫比浊法测定,试剂盒由上海科华生物工程股份有限公司提供。采用免疫荧光法检测抗双链DNA 抗体(anti-doublestranded DNA antibody,抗dsDNA 抗体)水平,试剂盒购自广州阳普医疗科技股份有限公司,所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.2.3 血清CEA、CA125、CA153、CA199 水平检测 空腹状态下采集外周静脉血 5 ml,3 000 r/min 离心10 min。 采用全自动电化学发光免疫分析仪(北京迈润医疗医疗器械有限公司) 使用电化学发光法检测,所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.2.4 SLEDAI-2000 评分方法 SLEDAI 评分方法是对SLE 疾病活动程度评估的公认的方法。 判断标准:0^4 分基本无活动,5^9 分轻度活动,10^14 分中度活动,≥15 分重度活动,其中SLEDAI 评分>4 分为SLE 活动期;评分0^4 分为SLE 稳定期。

2 结 果

2.1 临床资料比较 SLE 组与健康对照组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。 与健康对照组相比,SLE 组ESR、CRP、IgG、IgA、IgM、CA125、CA199 水平均明显升高,补体C3、C4 水平显著降低,差异有统计学意义(P<0.01),而CEA、CA153 差异无统计学意义(P>0.05),见表1。 SLE 活动期亚组SLEDAI 评分为(10.15±3.16)分,SLE 稳定期亚组SLEDAI 评分为(2.8±0.9)分。

2.2 SLE 患者不同亚组血清补体和免疫球蛋白比较 SLE 活动期亚组患者血清补体C3 及C4 水平较稳定期亚组明显降低,而血清免疫球蛋白IgG、IgA 和IgM 水平明显升高,差异有统计学意义(P均<0.01),见表2。

2.3 SLE 患者不同亚组抗dsDNA 抗体及肿瘤标志物水平比较 SLE 活动期亚组患者抗dsDNA 抗体及CA 125、CA199 水平均显著高于SLE 稳定期亚组患者,差异有统计学意义(P均< 0.01);而CEA 和CA153 水平比较差异无统计学意义(P均>0.05),见表3。

表1 SLE 组与健康对照组临床资料比较

2.4 SLE 患者肿瘤标志物与SLEDAI 评分的相关性 经Pearson 检验,SLE 患者的CA125、CA199、抗dsDNA 抗体与SLEDAI 评分均呈显著正相关(r=0. 479、0.587、0.664,P均<0.01),而CEA、CA153 与SLEDAI评分无相关性(r=0.258、0.228,P>0.05)。

3 讨 论

SLE 是一种常见的慢性自身免疫疾病,可影响多个器官和组织。 SLE 损伤不仅来自直接免疫介导的组织损伤,还来自与SLE 治疗相关的并发症[10]。 因此探索对SLE 诊断及病情评估有帮助的实验室指标至关重要。 自身免疫性疾病和肿瘤的发生有交叉存在的可能,一些结缔组织疾病中恶性肿瘤的发病率可能会增加[11]。 此外,慢性炎性反应可能导致肿瘤的发展,抗原呈递过程的延长和淋巴细胞活化可能导致内源性共刺激因子的产生,这种内源性信号传导可能与细胞的转化有关[12-14]。 因此,自身免疫和慢性炎性反应可能导致肿瘤,尤其是恶性血液病的发展。 另一个重要方面是炎性细胞和肿瘤细胞可能共有几种细胞表面抗原,可在白细胞表面以及癌细胞中检测到。 这些细胞表面脱落的肿瘤相关抗原以可溶形式出现,并且很容易在患者的血清中检测到[15-16]。 有研究发现类风湿性关节炎中CA125 和CA199 产生增加[17],在SLE 合并浆膜炎的患者中检测到血清可溶性CA125 浓度升高[18]。 然而,关于肿瘤相关抗原参与SLE 相关性的研究较少。 本研究通过比较SLE 患者肿瘤标志物与健康对照组的差异,表明肿瘤标志物表达水平对SLE 诊断有辅助参考意义。

CEA 在炎性细胞如巨噬细胞和中性粒细胞的表面有增加的可能[19]。 本研究发现,SLE 患者CEA 水平与健康对照组相比无明显差异。 SLE 患者的血清CEA 水平与CA125、CA199、CA153 水平相关,但与SLE 疾病活动度SLEDAI 评分无关。 CA125 是黏蛋白家族的蛋白质,在细胞黏附、增殖和凋亡中起作用。 有研究描述了SLE 患者腹腔积液出现CA125 水平升高[20],且CA125 与SLE 浆膜炎的诊断有良好的相关性,可以作为一种有用的血清标志物辅助诊断和监测系统性红斑狼疮浆膜炎[18]。 本研究发现SLE 患者血清CA125 水平明显升高,并且与SLEDAI 评分、抗dsDNA 抗体明显相关,可以辅助诊断SLE 及疾病的活动度。 CA 199 作为E-选择蛋白配体起作用,它参与癌细胞与内皮细胞的细胞黏附。 炎性反应可以增加CA199的表达,研究表明SLE、系统性硬化症、炎性肌病等风湿性疾病可能会增加其水平[21]。 本研究中SLE 患者CA199 水平较健康对照组明显升高,且与SLE 的SLEDAI 评分呈正相关性。 CA153 是一种参与转移瘤细胞黏附和T 细胞迁移的蛋白质[22-23]。 本研究发现,与健康对照组比较,SLE 患者CA153 水平差异无统计学意义。 此外,该标志物与SLE 的SLEDAI 评分亦未发现相关性。

表2 SLE 患者不同亚组补体和血清免疫球蛋白水平比较 ()

表3 SLE 患者不同亚组患者抗dsDNA 抗体及肿瘤标志物水平比较 ()

SLE 最重要的治疗目标之一为缓解患者全身症状及各器官表现,明确SLE 缓解期对于狼疮的基础、临床流行病学研究、临床试验以及临床实践均至关重要[24]。 本研究发现血清免疫球蛋白、补体及CA125和CA199 在SLE 的活动期和缓解期差异明显,可辅助临床医师确定患者疾病的活动状态。

综上,SLE 患者肿瘤标志物有升高的可能,但这些标志物的升高并不一定表示存在肿瘤可能。 在SLE患者中CA125 和CA199 水平可能出现较大幅度的升高,对SLE 的诊断及疾病活动程度的判断有一定帮助,但尚需要进一步扩大样本进行临床研究及RCT 研究证实。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

龙洁:资料搜集整理,实施研究过程,分析试验数据,统计学分析,论文撰写;周璐:资料搜集整理,实施研究过程;魏萌:设计研究方案,论文修改