食管癌术后淋巴结状态对术后辅助治疗选择的预测价值

宋春洋 祝淑钗 王旋 高丝娜 赵彦 许金蕊 李曙光 闫可 张雪原

食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，包括中国在内的亚洲地区尤其高发。近期流行病学调查显示，食管癌发病率和死亡率在全球恶性肿瘤中分别位居第七位和第六位［1］。手术切除目前仍是其主要治疗手段，术后治疗失败的主要模式为区域性复发和（或）远处转移，其中以区域性复发最为常见，可达40%～60%［2-4］。因此，术后辅助治疗对特定食管癌术后人群非常重要［4-6］，但术后辅助治疗方案的选择尚存争议。有研究报道术后淋巴结状态作为预后独立因素，可以指导术后辅助治疗的选择［7-8］。本研究分析食管鳞癌术后患者的淋巴结状态对术后辅助治疗方案选择的预测价值及与预后的关系，评估目前淋巴结分期标准的有效性，为临床治疗方案的制定提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例资料

入组标准：1）首程治疗为在河北医科大学第四医院行根治性切除术（R0 术）；2）术后病理类型为鳞状细胞癌且切缘阴性；3）手术清扫淋巴结数目≥12枚；4）术前未接受新辅助化疗、放疗或放化疗；5）接受术后放疗均为三维适形调强放疗技术且完成放疗；6）术后接受化疗者周期数均≥2个周期。

1.2 方法

2007年1月至2010年12月共354例患者符合入组标准。其中男性220 例、女性134 例，中位年龄60（40～78）岁。见表1。

1.2.1 手术治疗 食管胸中下段癌绝大多数采用左胸入路经典的胸腹两野淋巴结清扫及食管癌切除、主动脉弓上或主动脉弓下吻合术；胸上段或少数胸中段癌采用右胸入路两野或三野淋巴结清扫及食管癌切除、主动脉弓上或颈部吻合术。手术医师按照2009年美国癌症联合委员会（AJCC）第7版食管癌分期报告标注清扫淋巴结部位及数量于标本袋并送检病理科。病理科医师检查核对所有送检标本，通过读取病理切片来明确并记录原发肿瘤浸润深度、淋巴结数目及转移状况。淋巴结计数标准：病理医师显微镜下观察到完整淋巴结结构或存在生发中心则计数为1枚淋巴结。全组患者中左侧开胸250例，右侧开胸82例，颈+右胸+上腹22例；颈部吻合31例，弓上吻合296 例，弓下吻合27 例。共切除淋巴结5 648枚，中位淋巴结数15（12～32）枚，阳性淋巴结791枚，淋巴结转移率14.00%。入组患者阳性淋巴结数与清扫总淋巴结数比值（LNR）范围0～66.67%，中位数8.33%。

1.2.2 放疗方案 术后辅助放疗于术后1个月后开始实行。患者经热塑体膜固定体位，于CT模拟机下扫描定位，所得图像传输进入治疗计划系统（ADAC Pinnacle3 8.0 m，Philips Medical Systems，USA）。临床靶体积（clinical target volume，CTV）包括原瘤床区及相应淋巴引流区（依据美国胸科协会对胸部淋巴结的分组进行淋巴结引流区的勾画）。胸上段癌淋巴结引流区包括双侧锁骨上、2区、食管旁、4区、5区、7区及8区，下界为气管隆突下2～3 cm；胸中段癌淋巴结引流区包括2区、食管旁、4区、5区、7区、8区及9区，下界为贲门旁淋巴结区；胸下段癌引流区包括食管旁、4区、5区、7区、8区、9区、贲门旁、胃左及腹腔干淋巴结区。勾画靶区定义为CTV，在CTV基础上前后左右方向各外放0.3～0.5 cm，上下方向各外放0.5～1.0 cm 为计划靶体积（(planning tumor volume，PTV），要求95%PTV接受剂量为48～54 Gy，1.8～2.0 Gy/次，5次/周。正常组织剂量限制：双肺V5≤55%～60%、V20≤28%～30%、V30≤18%～20%，脊髓＜45Gy，心脏Dmean＜30 Gy、V30＜40%、V40＜30%。

1.2.3 术后化疗 LFP 方案（亚叶酸钙200 mg/d d1～5+替加氟1 g/d，d1～5+顺铂20 mg/d，d1～5），或TP 方案（紫杉醇135 mg/m2，d1+顺铂75 mg/m2，d1）。术后中位化疗周期为4个周期，范围2～6个周期。

1.2.4 术后放化疗 术后放化疗均采用序贯放化疗，即术后先行放疗，放疗结束后再进行化疗。放疗方案同1.3中所述方案，化疗方案同1.4中所述方案。

1.3 随访

患者术后或者末次辅助治疗后，每3个月复查胸腹部CT 和食管造影，2年后改为每6 个月复查1 次；复发的诊断主要依据胸腹CT，其次是食管造影、头颅MRI、全身骨扫描等检查。随访期内出现局部复发和（或）远处转移，定义为疾病进展。随访以电话随访及门诊复查为主。本研究病例随访截至2016年5月，失访9例，失访率为2.54%。

1.4 统计学分析

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。LNR的分组界值通过绘制ROC 曲线获取最佳Cut-off 值，单因素生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，多因素生存分析采用Cox 回归模型。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者生存分析

354例患者随访截至2016年5月，失访9例，死亡172例。死亡患者中死于远处转移者59例，局部复发者78 例，远转同时局部复发者27 例，死于食管癌以外疾病者6 例，死因不明者2 例。全组患者1、3、5年生存率分别为84.46%、64.12%和54.06%，中位生存期为86.49个月。

2.2 术后不同淋巴结状态的生存分析

2.2.1 不同N分期生存预后分析 N0期患者的1、3、5年生存率分别为98.29%、94.02%和93.13%，中位生存期为106.00个月。N1期患者的1、3、5年生存率分别为85.59%、68.46%和55.50%，中位生存期为69.66个月；N2 期患者的1、3、5年生存率分别为80.41%、39.14%和19.80%，中位生存期为29.88 个月；N3 期患者的1、3、5年生存率分别为37.93%、10.34%和3.45%，中位生存期为10.50 个月。对N 分期行生存分析，差异具有统计学意义（χ2=225.161，P＜0.001），见图1A。

2.2.2 清扫淋巴结数目与预后的关系 清扫淋巴结数目≤15枚组患者的1、3、5年生存率分别为83.77%、66.48%和57.89%，中位生存期为106个月；清扫淋巴结数目＞15枚组患者的1、3、5年生存率分别为85.28%、61.35%和49.59%，中位生存期为60.75个月。生存分析两组之间差异无统计学意义（χ2=1.613，P=0.204），见图1B。

2.2.3 阴性淋巴结数与预后关系 阴性淋巴结数目＜13 枚组患者的1、3、5年生存率分别为75.61%、49.38%和39.36%，中位生存期为36 个月；阴性淋巴结 数目≥13 枚组 患 者的1、3、5年 生存率分 别 为92.11%、76.84%和66.73%，中位生存期为100 个月；生存分析中，两组之间比较差异具有统计学意义（χ2=28.817，P＜0.001），见图1C。

2.2.4 阳性淋巴结数目与清扫总淋巴结数目的比值与预后的关系 通过绘制阳性淋巴结数目与清扫总淋结数目的比值（LNR）的ROC 曲线，获得其最佳分组界值为8.51%，LNR≤8.51%组患者的1、3、5年生存率分别为96.24%、87.09%和81.63%，中位生存期为106 个月；LNR＞8.51%组患者的1、3、5年生存率分别为71.43%、38.67%和23.40%，中位生存期为28.44 个月。生存分析后，两组之间具有统计学意义（χ2=143.504，P＜0.001），见图1D。

2.3 术后生存时间的影响因素预后分析

将临床、病理因素与术后淋巴结相关因素纳入单因素分析，显示术后T分期、N分期、LNR、阴性淋巴结数与患者的生存预后均相关（χ2=13.392，P=0.004；χ2=225.161，P＜0.001；χ2=143.504，P＜0.001；χ2=28.817，P＜0.001），见表1。将上述单因素分析有统计学意义的指标纳入多因素分析，最终术后N分期、LNR为影响生存预后的独立危险因素。（χ2=43.488，P＜0.001；χ2=3.860，P=0.049），见表2。

2.4 淋巴结状态与术后辅助治疗的关系及预后分析

按照是否接受术后辅助治疗，对N分期进行亚组分析。N2组接受术后辅助治疗的患者生存显著优于单纯手术者（χ2=12.609，P＜0.001），见图2A；N0、N1组及N3组患者生存分析差异无统计学意义（χ2=0.773，P=0.379；χ2=0.341，P=0.559；χ2=0.638，P=0.424）。进一步分析不同的术后辅助治疗方案与预后的关系。N1组患者组间两两比较显示，术后化疗组预后优于单纯手术组、术后放疗组及术后放化疗组（χ2=4.340，P=0.037；χ2=10.242，P=0.001；χ2=4.752，P=0.029），剩余组间比较差异无统计学意义，见图2B。N2组患者组间两两比较显示，术后化疗组、术后放疗组及术后放化疗组预后均优于单纯手术组（χ2=8.351，P=0.004；χ2=6.799，P=0.009；χ2=4.987，P=0.026），组间比较差异无统计学意义，见图2C。N3组患者组间两两比较差异无统计学意义。

按照是否接受术后辅助治疗对LNR进行亚组分析，LNR≤8.51%组患者生存分析差异无统计学意义（χ2=1.058，P=0.304）。LNR＞8.51%组患者生存分析差异具有统计学意义（χ2=13.171，P＜0.001），组间两两比较显示，术后化疗组、术后放疗组及术后放化疗组预后均优于单纯手术组（χ2=12.943，P＜0.001；χ2=4.051，P=0.044；χ2=4.628，P=0.031），组间比较差异均无统计学意义，见图2D。

图1 354例食管癌术后患者的生存曲线

表1 患者一般临床病理资料及单因素预后分析

表2 食管癌术后患者总生存预后的Cox多因素分析

图2 接受不同术后辅助治疗的患者生存曲线

按照是否接受术后辅助治疗联合N 分期及LNR进行分析，在LNR≤8.51%组（本组无N2、N3期患者），N0 期、N1 期两组患者间进行生存分析，差异均无统计学意义（χ2=0.773，P=0.379；χ2=0.054，P=0.816）。在LNR＞8.51%组（本组无N0 期患者），N1、N3 期两组患者间进行生存分析，差异均无统计学意义（χ2=2.137，P=0.144；χ2=0.638，P=0.424）。其中，N1期患者接受术后辅助治疗组较单纯手术组可见生存获益趋势，平均生存期分别为（57.36±6.92）个月和（42.26±8.06）个月。N2 期患者接受术后辅助治疗组生存显著优于单纯手术组（χ2=12.609，P＜0.001）。

3 讨论

目前在食管癌治疗中，大部分患者即使采取包括手术的多学科综合治疗，仍不能获得满意的预后。因此，有效且准确的分期系统对于评估预后及指导临床治疗尤为重要。淋巴结状态在TNM分期系统中至关重要，食管癌第7版UICC/AJCC分期系统重新改进了以阳性淋巴结数目进行分类的N分期，并建议至少清扫12 枚及以上淋巴结来获得准确分期［9］。但是，单纯依靠阳性淋巴结数目进行的N分期可能因清扫淋巴结数目不足而出现分期偏倚，导致病情评估不足，由此提出了LNR指标。

相关研究已报道证实了LNR在恶性肿瘤中作为预后指标的预测价值［10-13］。Li等［14］报道298例食管鳞癌术根治后患者的淋巴结状态与预后关系，入组患者清扫淋巴结数目均≥15 枚，以LNR 中位数4.17%为界值分组。研究发现，N分期、清扫淋巴结总数、LNR均与预后显著相关，为预后的独立影响因素。其中，较高LNR组患者的预后较差。Zhang等［15］入组387例接受食管鳞癌根治术的患者，通过X-title 软件获得LNR 的分组界值0 和25%，将LNR 分3 组为0、1%～25%、26%～100%。统计分析发现，N 分期及LNR 与预后显著相关，且高LNR为预后不良因素。Tan等［16］通过分析1988年至2008年接受食管癌三野根治术的700例患者淋巴结状态与预后关系，根据四分位数及生存率相似原则，将全组患者LNR 分4 组为0、1%～20%、21%～40%和＞40%。统计分析发现，N 分期、清扫淋巴结数目、LNR 均与预后相关，其中较高LNR 为预后的独立危险因素。本研究结果同样显示，较晚的N分期、较高的LNR为影响预后的独立危险因素。因此，LNR 作为阳性淋巴结数目与清扫总淋巴结数目的比值，反映了阳性淋巴结的转移程度，更具全面性及稳定性，可作为N 分期的有效补充，共同提示预后。

食管癌术后辅助化、放疗可以通过消灭术后亚临床病灶以降低局部复发及远处转移而改善患者的长期生存。Qin等［17］研究认为，术后化疗可延长N1期食管癌手术患者的无病生存期。齐战等［18］通过分析329例接受食管癌根治术患者发现，术后化疗可改善N2期患者的生存预后。同样有研究结果［4，19］显示，术后放疗可改善术后淋巴结阳性食管癌患者的局部控制及长期生存。本研究将食管癌术后阳性淋巴结患者进一步分层分析，结果显示，N1期患者术后接受辅助化疗组患者的生存预后优于其他各组患者；N2 期患者术后接受辅助治疗的各组患者其生存预后均优于单纯手术组患者，而N3 期患者术后接受辅助治疗组与单纯手术组的差异无统计学意义。LNR 较高患者接受术后辅助放、化疗可以改善食管癌患者的生存预后。联合N 分期及LNR 指标分析发现，具有较高水平LNR 的N2 患者可以从术后辅助治疗中生存获益。同本研究的结果相似，Li 等［14］分析发现，高LNR 同时清扫淋巴结数目较少的患者可以从术后辅助治疗中生存获益。因此，基于本研究对于N2 期同时伴有高LNR 的患者应积极选择术后辅助治疗，可能术后化疗为N1 期患者的更佳选择。N0 期患者可定期复查随访，而对于N3 期的患者要综合考虑后慎重选择术后辅助治疗。

总之，LNR可以协助N分期更好地提示预后并指导术后辅助治疗的选择。对于N2期同时伴有高LNR的患者，应积极选择术后辅助治疗。基于本研究为单中心回顾性分析，相关结论还亟需前瞻性研究的证实。