纳武单抗导致Stevens-Johnson综合征1例

马慧淼 陈媚 刘猛 程志强

患者男，77岁。2018年10月于中日友好医院诊断患有Ⅲ期肺腺癌并右锁骨上淋巴结转移。CT 示右下肺部肿瘤大小为45 mm×26 mm。EGFR基因未检测到18、19、20、21此4个外显子突变，未检测到ALK/ROS1基因融合。患者拒绝化疗，自2018年11月按照每2周3 mg/kg的标准剂量，开始使用纳武单抗（nivolumab）进行一线治疗，共4个周期。2018年12月胸部CT示肺部肿瘤明显缩小（25 mm×17 mm），大部分胸腔积液消失，评价为部分缓解。继续规律使用纳武单抗治疗。治疗13个周期后，2019年8月四肢出现不规则分布的多发性红斑，并伴有间歇性瘙痒和喉咙痛。1周内加重，融合成片，出现口腔咽后壁溃疡，躯干、四肢水疱样皮损，水疱中央易破溃，皮损部位疼痛，皮损面积约3%。生命体征在正常范围内，系统检查未发现异常。血常规：红细胞2.12×1012/L，血红蛋白128 g/L，肝肾功无明显异常。本院皮肤性病科体检：口唇、咽部可见糜烂，疼痛，四肢可见多发性不规则分布的红斑、靶样红斑、水疱性皮损，Nikolsky 征阳性，皮损部分破溃、结痂，右手腕屈侧可见肥厚增殖性皮损。于左前臂皮损处取活检1块，2 d内左上肢手臂和右下肢皮损处表皮剥脱（图1）。皮肤病理活检结果（图2）：（左前臂皮损处）皮肤组织，部分表皮糜烂坏死，肉芽组织增生，周围表皮基底层液化变性，色素失禁，真皮浅层急慢性炎细胞浸润。患者否认既往食物及药物过敏史，家族无变应性疾病患者，患者之前使用纳武单抗2 周后四肢及后背出现过多处散在色素脱失，最大面积直径1.5～2.0 cm，未予处理，仅有一过性轻微疲劳。患者用药以来未接触除纳武单抗以外的其他新化合物。根据患者病史及临床表现，诊断为Stevens-Johnson 综合征（Stevens-Johnson Syndrome，SJS）。暂停纳武单抗免疫治疗，给予注射液甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静脉点滴，1次/d，乳酸依沙吖啶溶液、卤米松软膏外用，3 d后改为口服醋酸泼尼松片20 mg/次，3 次/d。2 周后皮损改善，治疗3周后皮损明显好转（图3）。

图1 患者治疗前皮损

图2 患者皮损病理

图3 患者治疗后皮损

小结纳武单抗是一种针对程序性死亡受体1（PD-1）受体的人源化单克隆抗体（IgG4 亚型），具有免疫检查点抑制和抗肿瘤活性，已广泛应用于多种癌症的治疗。抗PD-1/PD-L1药物通过增加外周组织和肿瘤细胞中肿瘤特异性T淋巴细胞的活性而发挥作用［1-2］。纳武单抗可激活T细胞和细胞介导的对肿瘤细胞的免疫应答。推测抗PD-1 药物可能引起皮肤黏膜组织异常的细胞毒性T 淋巴细胞反应。SJS 和中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）是同一临床证候的变体，根据体表表皮脱落的百分率进行区分，死亡率与表皮脱落的程度有关［3］。近年来，随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，SJS 的皮肤不良反应已有报道。虽然病例报告极其罕见，但关于不同免疫检查点抑制剂，包括纳武单抗、派姆单抗（pembrolizumab）和伊匹单抗（ipilimumab）均有报道［4-6］，发病机制仍需进一步探索。本病例中，SJS发生在纳武单抗治疗8个月后，但之前对纳武单抗耐受性良好，与Hwang 等［7］报道的派姆单抗治疗相似。使用此两种药物治疗的最初及长期治疗直至突然出现SJS 之前，耐受性均较好。因此，较早的耐受性良好的病史并不能预示潜在发生的风险。SJS 可能随着药物不良反应的积累而发生，甚至在停药后需要警惕。临床需要早期诊断，停用相关药物，立即进行支持治疗。