乳腺浸润性微乳头状癌的临床病理特征及预后分析

张世超 陆苏 赵紫薇 吴楠 赵晶 刘俊田

乳腺浸润性微乳头状癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）是一种特殊类型的浸润性乳腺癌，占乳腺癌发病率的2.6%～6.0%［1］，其低发病率使得分析临床预后及病理特征差异十分困难，一般治疗是根据乳腺癌常规诊疗规范及医师临床诊疗经验。本研究旨在通过对乳腺IMPC 患者临床病理资料及预后情况进行分析，以期为临床诊疗工作提供帮助。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2011年1月至2015年12月252例于天津医科大学肿瘤医院收治的乳腺IMPC 患者的临床病理资料，其中6 例失访，246 例中单纯型乳腺IMPC 为29例、混合型乳腺IMPC 为217例。在246例乳腺IMPC 患者中，以IMPC 成分比例50%为界，分为143 例IMPC 成分比例＞50%（A 组）和103 例IMPC 成分比例≤50%（B 组），患者中位年龄为51（30～81）岁。混合型的混合成分以浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）为主，乳腺IMPC 成分比例为3%～90%。纳入标准：1）女性患者；2）术前已排除远处转移；3）术后石蜡病理确诊为乳腺IMPC 或IMPC合并其他病理类型；4）免疫组织化学法检测指标完整；5）临床病例资料及随访数据完整。

1.2 方法

1.2.1 病理检查 对患者乳头的病理切片进行分析，乳头侵犯诊断标准为癌细胞浸润突破乳头深面平滑肌。分子分型标准［2］：Luminal A型：ER（+）和（或）PR（+），HER-2（-）；Luminal B型：ER（+）和（或）PR（+），HER-2（+）；HER-2过表达型：ER（-）和PR（-），HER-2（+）；三阴性乳腺癌：ER（-）和PR（-），HER-2（-）。Ki-67指数≥14%为细胞增殖指数增高［3］。

1.2.2 免疫组织化学法 行免疫组织化学法检测，肿瘤细胞核染色阳性率＞1%为雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性［4］。原癌基因人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）染色判定状态：0 或（+）者为阴性，（++）者行荧光原位杂交法（FISH）进一步验证，（+++）者为阳性［5］。

1.2.3 随访 通过电话或门诊复查资料随访，统计患者最近1 次的复查（如影像学资料等）及后续内分泌治疗情况等。中位随访时间为57（16～113）个月，随访截至2019年7月，6例患者失访。无病生存（disease free survival，DFS）时间为手术结束至疾病复发转移时间，总生存（overall survival，OS）时间为手术结束至死亡或随访截至时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。组间总体率（或构成比）采用χ2检验或Fisher'确切概率法计算，多因素分析采用Cox比例风险回归模型，采用Log-rank检验、Kaplan Meier法进行生存分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床特征

246 例患者中，行标准根治术18 例、改良根治术213例、局部扩大切除术3例、保乳术12例；Luminal A型为101例、Luminal B型为71例、HER-2过表达型为20 例、三阴性乳腺癌为54 例；有乳腺癌家族史占8.5%（21/246）；行新辅助化疗占28.5%（70/246）；术后病理有乳头侵犯占20.3%（50/246）；伴淋巴管癌栓占21.9%（54/246）；有4 枚以上淋巴结转移占45.9%（113/246）。246例患者中，术后224例行以蒽环类及紫杉类为主的化疗方案（22 例因个人原因放弃化疗），149例行术后放疗，26例行靶向治疗，118例患者的内分泌治疗中绝经前口服他莫昔芬、绝经后口服芳香化酶抑制剂，55例发生疾病进展，其中局部复发以同侧胸壁、腋下、锁骨上淋巴结为主，远处转移以肝脏、骨、肺为主。死亡64例。

2.2 单因素分析

Log-rank 检验结果表明，乳腺IMPC 患者在ER、PR、HER-2表达水平、乳头侵犯、新辅助化疗、淋巴结转移情况、放疗比例、组织学分级等方面的DFS 差异均具有统计学意义（均P＜0.05）；而在ER、PR 表达水平、乳头侵犯、新辅助化疗、淋巴结转移情况、放疗比例、组织学分级等方面的0S 亦差异均具有统计学意义（均P＜0.05，表1）。

表1 246例乳腺IMPC患者的单因素分析

表1 246例乳腺IMPC患者的单因素分析（续表1）

2.3 多因素分析

Cox比例风险回归模型多因素分析表明，HER-2表达阳性、4 枚及以上淋巴结转移、乳头侵犯的患者较HER-2 表达阴性、4 枚以下淋巴结转移、无乳头侵犯患者预后佳（P＜0.05，表2）。

2.4 生存分析

246例乳腺IMPC患者的5年DFS为79.6%，5年OS为78.2%。A组的5年DFS率（76.5%）低于B组（83.6%），A组的5年OS率（74.1%）显著低于B组（81.6%），两组比较差异均具有统计学意义（均P＜0.05，图1）。

246 例患者中，未行放疗较行放疗者的DFS（χ2=5.219，P=0.022）、OS（χ2=3.963，P=0.047）低（图2）。乳头侵犯患者中，未行放疗较行放疗者的DFS（χ2=6.541，P=0.011）、OS（χ2=6.455，P=0.012）低。A 组患者中，未行放疗较行放疗者的DFS（χ2=6.566，P=0.010）、OS（χ2=5.263，P=0.022）低。

表2 乳腺IMPC患者Cox比例风险回归模型多因素分析

图1 IMPC成分比例＞50%和比例≤50%的乳腺IMPC患者生存比较

图2 行放疗与未行放疗的乳腺IMPC患者生存比较

3 讨论

本研究结果显示，246 例乳腺IMPC 患者中有淋巴结转移为210例（85.4%），4枚以上淋巴结转移者为113 例（45.9%），乳头侵犯者为50 例（20.3%），Chen等［6］研究发现乳腺IMPC 有较高的淋巴结转移率（52.0%）；Yamaguchi 等［7］研究表明乳腺IMPC 的淋巴结转移率为46%～90%，与本研究结果相似。本研究Cox比例风险回归模型多因素分析显示，乳头侵犯为乳腺IMPC患者OS独立的危险因素，乳头侵犯患者的DFS 及OS 均低于无乳头侵犯者（均P＜0.05），可能因乳头处淋巴血管丰富，较易发生脉管浸润及远处转移。因此，乳腺IMPC患者伴乳头侵犯提示预后较差。

乳腺IMPC成分比例与预后关系存在争议。Kim等［8］认为乳腺IMPC 成分不论比例高低，均表现出较强侵袭性，而另有研究认为乳腺IMPC 成分的多寡与肿瘤的临床病理特征无相关性［1］，Marchiò等［9］研究则指出，混合型乳腺IMPC 的基因突变模式及表型与单纯型乳腺IMPC 极为相似。本研究根据乳腺IMPC 成分比例，对比例＜50%、比例为50%～75%、比例为76%～99%、比例为100%的患者分别进行生存分析，结果显示DFS 和OS 差异均无统计学意义（P＞0.05）；比例以50%为界，分析提示比例＞50%患者预后更差。乳腺IMPC 细胞膜表面无上皮组织钙依赖黏附分子表达，表明乳腺IMPC 细胞与周围间质无黏附［10］。Meng等［11］研究指出，在乳腺IMPC细胞中前列腺干细胞抗原（PSCA）基因过度表达与细胞间黏附有关，并在IMPC细胞团的转移中发挥作用。Yang等［12］认为乳腺IMPC 侵袭转移通过细胞集群进行，提示乳腺IMPC 成分比例高可能更易实现细胞集群侵袭转移。因此，乳腺IMPC成分比例＞50%提示预后较差，应引起临床注意。

目前，放疗可用于区域复发控制、延长乳房全切术及保乳术后患者的OS期［13］，但尚缺乏对乳腺IMPC患者的预后影响及机制研究。Wu等［14］研究指出，术后放疗可改善乳腺IMPC 患者预后，与本研究结果相似。本研究亦发现，IMPC成分比例＞50%及乳头侵犯患者中行放疗者的DFS、OS均高于未行放疗者（均P＜0.05）。Lewis 等［15］研究发现，乳腺IMPC 具有淋巴结高比率浸润的特性，而放疗可控制局部复发。因此，对于IMPC成分比例＞50%或乳头侵犯患者，术后放疗可给患者带来更多生存获益。

本研究行免疫组织化学法检测及Kaplan Meier法生存分析显示，不同分子分型的DFS 及OS 差异均具有统计学意义（均P＜0.05），但生存曲线中多处存在交叉，可能因样本数量有限。Cui 等［16］研究发现，在非特殊类型乳腺癌中，ER、PR 阳性预示着良好的预后，但对乳腺IMPC 来说是个例外。一项针对624例乳腺IMPC患者的研究显示，ER阳性者的OS较ER阴性者长［17］。Chen 等［6］研究指出，ER、PR 阳性乳腺IMPC患者的预后好于ER、PR阴性，与本研究的结果相似。目前，针对乳腺IMPC 内分泌治疗的相关研究尚缺乏，本研究中行内分泌治疗与未行内分泌治疗患者的DFS 差异无统计学意义，OS 差异具有统计学意义（P=0.039）。因此，本研究发现即使在乳腺IMPC患者的淋巴结转移率高、预后差的情况下，ER、PR阳性患者行内分泌治疗仍可改善预后。

综上所述，乳腺IMPC 作为一种特殊类型乳腺癌，乳头侵犯提示预后较差。乳腺癌IMPC 成分比例＞50%较比例≤50%患者的预后更差，对于比例＞50%或乳头侵犯患者，术后放疗能给患者带来更多生存获益。